小分子靶向创新药

创新药物的设计和开发是一项跨学科、多领域的高度协同和共同努力的工作。近 30 多年来分子生物学、合成化学和药理毒理学的进步，以及蛋白质晶体结构研究技术的突破与人工智能（artificial intelligence，AI）的兴起，给药物化学的创新带来了巨大的提升。基于酶靶标的三维结构进行药物设计研究已经成为当今药物分子设计策略的重要组成部分。我们知道，治疗白血病的格列卫（Glivec）是第一个针对癌细胞特定基因突变的以酪氨酸激酶为靶点的靶向药，也是历史上第一个上市的小分子抗癌靶向药物，改变了许多癌症患者的命运。相比于传统化疗药物，小分子靶向药物能更好地针对性杀死肿瘤细胞。它的优势并不是抑制肿瘤细胞能力更强，而是在进攻肿瘤细胞的时候，尽量不影响正常细胞。这样有两大优势：第一是副作用小、患者生活质量高；第二是能给患者使用更高剂量的药物，从而起到更强的抗肿瘤作用，达到治病救人的目的。

随着对疾病机制的不断解析，致病关键驱动因素逐渐被阐明，对不同的关键靶标进行分子靶向是精准治疗的核心，有的放矢是治疗成功的关键。可轻易地进入细胞内部、到达目的靶标是小分子药物的优势，此外，随着多个“不可成药”靶点被逐渐攻克，小分子靶向药物研发大有可为。2022 年，FDA 陆续批准了多个重磅抗肿瘤靶向新药，如治疗胆管癌的第 2 代成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂福巴替尼（futibatinib）等，另外还有一些已获批的抗肿瘤靶向药物新增了多个适应证。在这段时间，我国也批准了许多新药，如 2 款不限癌种的神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）靶向药拉罗替尼、恩曲替尼上市，同时有很多新药的临床试验正在进行中。尽管在抗肿瘤新药的可及性方面我们与发达国家相比还存在一定差距，但可以相信，在广大医药研发人员及国家药监部门的共同努力下，这种差距会越来越小。

目前，已上市的小分子靶向药可分三类：激酶抑制剂、表观遗传抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。

1、激酶类抑制剂

蛋白激酶的失调与癌症、自身免疫性疾病等具有极大的相关性，是最为广泛的疾病治疗靶点，已有大量的蛋白激酶抑制剂被报道。已上市的小分子创新药物中，80%以上是激酶类抑制剂。包括受体酪氨酸激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/色氨酸激酶抑制剂三个类别。

2、蛋白酶体类抑制剂

蛋白酶体是一种大型的多催化酶复合物，在所有真核细胞的细胞核和细胞质中表达，负责人类细胞中超过80%的蛋白质降解。泛素-蛋白酶体系统(UPS)在细胞存活、信号转导、DNA修复和抗原呈递等多个维持细胞蛋白稳态和调节许多生物过程中具有重要作用。UPS的功能障碍与多种人类疾病有关。

3、表观遗传抑制剂

表观遗传学是遗传学的一个分支学科，研究在不改变基因核苷酸序列的情况下基因表达的遗传变化，受到各种化学修饰酶和识别蛋白的严格调控。

异常的表观遗传调控与肿瘤、免疫性疾病和许多罕见疾病等密切相关。虽然许多表观遗传调控蛋白已被确定为潜在的疾病靶点，但目前批准临床使用的表观遗传药物较少，可能是未来小分子创新药研发的方向。

在生物大分子药物快速崛起的当下，小分子药物虽受冲击但仍是药物研发的主要方向。2021年全球药企财报显示，销量前十的药物中除去两款新冠疫苗，小分子药物仍占据半壁江山。

小分子靶向药物相比于传统化学药物更加安全、有效。新技术的应用是加快药物及其他治疗产品研发的核心力量。例如在疾病治疗中，基因编辑工具——成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）技术从科学实验室转移到了临床。最初的实验治疗集中在罕见遗传疾病上，而随着首个 CRISPR 治疗高胆固醇的方法进入临床研究阶段，让我们有理由相信 CRISPR 具有广泛的临床应用前景。同样地，蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimaera，PROTAC）技术、小分子核糖核酸（miRNA）、AI技术等也被广泛应用于药物发现，其中，靶点发现和先导化合物研究被认为是 AI+ 新药研发最具变革意义的研究领域，AI 技术被药企和科研院所用于探寻疾病机制，以及寻找对应的解决途径（包括蛋白靶点、信号通路、新的生物标志物等）。

无论你处于靶点发现阶段，还是处于研究阶段，都需要高灵敏度，高分辨率的分析仪器，液相，液质，气相，气质这些都已经是实验室最基本的配置了。

Waters XEVO TQ-S Micro LC-MS/MS

Waters XEVO G2-XS QTOF