半年卖了5亿多！这个药物是啥机理？

2023-05-18 20:38:55, 陈老湿德国赛多利斯集团

开坦尼（卡度尼利单抗注射液，下面简称C药）是康方生物（港股，09926）自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，已于2022年6月29日获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，成为首款获批上市的国产双抗药物，也是全球首款获批的肿瘤双免疫检查点双抗产品。根据康方生物发布2022年财报， C药上市仅6个月销售额就达到了5.46亿元，说明该药物具有良好的药效。

近期康方生物发文章公布了对于该抗体的药理研究^[1]，陈老湿认为该药物有以下创新点：

PD-1/CTLA-4抗体组合选择

PD-1和CTLA-4在很多肿瘤中是共表达的，而且利用了TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）与外周血淋巴细胞中PD-1/CTLA-4共表达的差异，使得这款新药只富集在肿瘤微环境中，减少了传统免疫治疗的毒副作用问题。抗肿瘤效应更特异还有一个可能原因是这款药物可以连接特异表达PD-1或CTLA-4的肿瘤细胞。

图1：流式细胞实验发现，C药可以连接表达PD-1 CHO细胞和表达CTLA-4的CHO细胞（右上门的百分比），并且呈浓度依赖性

图2：Octet® 非标记分子互作系统实验发现，分子水平上C药可以同时结合PD1和CLTA4，左图为先结合PD1再结合CLTA4，右图为先结合CLTA4再结合PD1

C药为四价结构
与两价的双特异性抗体比，具有与抗原更高的亲合力

图3：C药结构示意图，PD1结合区域序列来自于康方自研的AK105（penpulimab），CTLA结合区域序列来自于AK107（quavonlimab）

为了验证亲合力提高，作者使用Octet® 设计了一个实验：

将高浓度的PD1和CTLA4进行1：1混合，固化信号比较高（图2a）;或者用低浓度固化，使得固化信号比较低（图2b），然后分别与四价的C药和两价的AK105（penpulimab）结合，发现高密度的C药的亲和力比低密度的高一个数量级，而AK105则没有明显的变化。

图4：Octet® 实验证明C药可以提高亲合力

C药使用的是IgG1主干
而O药，K药等PD1药物均为IgG4主干，相比IgG4，IgG1在体内更稳定，而且有更好的CMC profile(更容易生产)。同时去除了与Fc受体结合的位点，没有ADCC（抗体依赖毒性），CDC（补体依赖毒性）带来的副作用。

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图5：Octet® 结果显示，C药剔除了Fc受体以及C1q的结合活性，Fc受体固化在HIS1K传感器上与抗体进行结合解离；C1q实验则是固化抗体，与C1q进行结合解离

目前，除了已经获批用于宫颈癌治疗之外，该药还在新的适应症进行临床试验，其中胃癌和肝癌已经走到了III期。

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图6：C药的临床适应症布局（数据来自于康方官网）

该药物的药理实验中的Fc受体亲和力、抗原抗体亲和力以及结合特异性实验中均用到了赛多利斯的Octet® 非标记分子互作系统。陈老湿记得康方第一台Octet® 于2012年安装，一直用Octet® 测亲和力10余年，足以说明其数据的可靠性与稳定性。

Octet® 依赖的生物层干涉技术也是美国药典中用于检测亲和力的方法之一（点这里）。

Octet® 在药物研发中的优势：

非标记Direct Binding是趋势，结果更准确
快速测定亲和力，更加定量化地表征分子互作
通量高，使用检测，测试速度快，可以缩短研发周期
应用多，包括亲和力测定，EC50，浓度测试，从早期的亲和力排序、表位分组到后期的细胞株开发，工艺开发的残留物测试等应用都可以涵盖
用户多，文章多，认可度广
万金油技术，可以用与检测DNA，小分子，蛋白质等各种生物分子
操作简便，耗材及维护成本低

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-参考文献-

[1] Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MABS 2023, VOL. 15, NO. 1, 2180794

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