绘谱导读 | 肠菌吃掉雌激素致女性抑郁！咖啡、茶对肠道健康的影响或许被低估了（202303）

导读聚焦

● 女性抑郁症主要与维持情绪健康的雌二醇水平变化有关。然而绝经前女性抑郁症患者雌二醇水平下降的原因仍然不清楚。本期Cell Metabolism论文显示肠道内一种产气克雷伯菌可致雌二醇水平降低并产生抑郁样行为，说明肠道菌群的代谢功能不容小觑，能够影响到宿主的疾病和生理表型。

● 已有研究发现咖啡中的活性成分能提供额外的健康好处，如预防心血管疾病、保护大脑，抵御神经退化。本期Immunity研究显示其对肠道健康也有作用——咖啡、茶中的黄嘌呤可以促进辅助性T细胞17（Th17）的分化，可帮助在肠道中建立保护屏障和抵御感染。

● 吃太多盐，不仅对我们的血压和心血管系统有害，还可能对免疫系统产生不利影响。本期Cell Metabolism论文证实盐可以通过代谢重编程，损害其能量代谢来破坏称为调节性T细胞的关键免疫调节因子，为防治自身免疫性疾病和心血管疾病提供新思路。

● 营养物缺乏促进有益肠道细菌在肠道中定植。栖息在哺乳动物肠道中的菌群可获得宿主动物摄入的营养物质。之前不少研究证实剥夺包括碳在内的营养物质会引起有益肠道细菌产生定植因子。本期Science发文揭示营养物缺乏促进有益肠道细菌在肠道中定植机制——转录因子的封存是通过一种称为液-液相分离（liquid-liquid phase separation）的过程进行的。液-液相分离是一种普遍存在于包括人类在内的各种细胞中的现象，该研究确定它发生在肠道共生细菌需要借此在肠道中生存。

导读目录

1. Cell Metabolism | 女性抑郁与肠道菌群降解雌二醇相关

2. Nature Communications | 微生物群以年龄和性别依赖的方式改变小鼠的代谢组

3. Immunity | 肠上皮内质网应激启动嘌呤代谢物合成并促进肠道Th17细胞分化

4. Microbiome | 与血浆、神经脂质组学和神经转录组学相关的肥胖和周围神经病变小鼠模型中的肠道微生物群

5. Cell Metabolism | 多组学揭示了谷胱甘肽代谢是干细胞衰老过程中双峰性驱动因素

6. Nature Communications | 线粒体蛋白质翻译缺陷影响心脏线粒体

7. Cell Metabolism | 钠干扰线粒体呼吸并诱导功能失调的Tregs

8. Science | 细菌需要相分离以适应哺乳动物肠道

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Cell Metabolism | 女性抑郁与肠道菌群降解雌二醇相关

女性抑郁症主要与维持情绪健康的雌二醇水平变化有关。然而，绝经前女性抑郁症患者雌二醇水平下降的原因仍然不清楚。本研究探讨了女性患者肠道菌群对雌二醇的降解及其和女性抑郁行为之间的关系。

LC-MS检测结果表明，患有抑郁症的绝经前女性的血清雌二醇水平显著低于对照组。两组人群的肠道菌群与雌二醇一起孵育后——抑郁症组降解雌二醇效率更高。菌群移植（灌胃）至小鼠体内（卵巢切除），同时补充雌二醇，结果显示小鼠（抑郁菌群移植）雌二醇显著降低，悬尾、游泳、飞溅和新环境进食抑制试验均指向该组小鼠抑郁样行为。

使用雌二醇作为唯一碳源，平板划线分离出单菌落；借助MALDI-TOF-MS鉴定该菌为产气克雷伯菌（Klebsiella aerogenes TS2020）；该菌对头孢噻肟敏感。薄层色谱和高效液相结果表明，该菌以时间依赖性降解雌二醇为雌酮。小鼠灌胃实验表明，该菌可致雌二醇水平降低并产生抑郁样行为，饲喂头孢噻肟后显著改善。

对产气克雷伯菌进行全基因组测序，使用雌二醇降解酶同源比对，定位到编码3β-HSD（将雌二醇转化为雌酮）的基因TS2020_3397。将该基因转入大肠杆菌，并与雌二醇孵育——大肠杆菌以时间依赖性降解雌二醇为雌酮。大肠杆菌灌胃实验同样导致小鼠抑郁样行为，大脑和海马体中雌激素、5-HT水平显著高于pTS07组。小鼠补充雌酮后并不会影响抑郁样行为，说明雌二醇含量降低有利于小鼠抑郁样行为。199例临床样本表明K. aerogenes TS2020和3β-HSD相对丰度在抑郁组中显著更高。宏基因组测序结果表明微小拟杆菌和梭状芽孢杆菌也具有3β-HSD。

参考文献

Gut-microbiome-expressed 3b-hydroxysteroid dehydrogenase degrades estradiol and is linked to depression in premenopausal females. Cell Metabolism. 2023.

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Nature Communications | 微生物群以年龄和性别依赖的方式改变小鼠的代谢组

营养物质通过胃肠道（GIT）消化吸收，用以支撑哺乳动物的新陈代谢，微生物在其中发挥的作用功不可没。人们研究并发现了微生物诸多功能价值；然而，目前还没有研究涉及全面的身体部位样本及非生物性因素。本研究通过菌群定植和LC-MS检测，分析了全身部位和非生物因素对代谢物的影响。

在3、8、12周采集菌群（拟杆菌、杆菌、假单胞菌、放线菌和疣状微生物群）定植的雄鼠和雌鼠样本，代谢组学结果表明GIT不同位点会形成不同的代谢特征。微生物、性别和年龄对所有部位的代谢特征解释基本具有显著性。

菌群定植对代谢物的影响最显著：OMM12显著改变了盲肠和结肠中49% 、54%的代谢物丰度，SPF菌群分别调节52%和62%的代谢物特征。

在小鼠不同年龄，代谢特征明显发生改变。例如：相对于3周龄，8周龄GF小鼠较低的GIT具有组氨酸、尿苷、谷氨酰胺、鸟氨酸和苏氨酸水平的增加。当然也有例外情况：成年GF小鼠肝脏和腹腔液中4-乙酰氨基丁酸盐的增加，这在3周龄时不存在；小鼠尿液苹果酸和琥珀酸盐水平，也随年龄的增长而增加。

在性别因素中，成年小鼠的代谢变化比断奶小鼠更明显。除了盲肠、结肠和肝脏的一些特定差异外，在GF小鼠和SPF小鼠中，很少有受性别影响的代谢产物发生差异性改变。

参考文献

Microbiota alters the metabolome in an ageand sex- dependent manner in mice. Nature Communications. 2023.

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Immunity | 肠上皮内质网应激启动嘌呤代谢物合成并促进肠道Th17细胞分化

咖啡含有咖啡因可以提神，已有研究发现，在适量饮用的情况下，咖啡能提供额外的健康好处，如长期喝咖啡可以降血脂、稳定血压，从而预防心血管疾病；咖啡中有些成分还可以保护大脑，抵御神经退化。但咖啡对肠道免疫功能的作用尚未报道。本研究显示，咖啡、茶中的黄嘌呤可以促进辅助性T细胞17（Th17）的分化，Th17在肠道中起着关键作用，它可以帮助在肠道中建立保护屏障和抵御感染。

在小鼠模型研究中发现，肠道菌群可以通过促进内质网应激（ER stress）来刺激肠道上皮细胞产生Th17细胞。当特异性上调肠道上皮细胞的内质网应激，即使是无菌环境中生长的小鼠或是一直使用抗生素的小鼠体内，Th17细胞的数量也可以增加。

机制研究发现，肠道上皮细胞中的内质网应激会增加特定基因的表达，从而增加活性氧（ROS）的含量，进而激活嘌呤代谢相关酶的表达，产生更多的黄嘌呤，从而促进Th17细胞的分化。

除了小鼠实验的结果外，还发现，在患有炎症性肠病的人类中，Th17相关基因也与内质网应激相关。

该研究仅限于肠道细胞，肠道细胞与其他器官之间的串扰可能会对结果产生重要影响，是否可以延伸到其他器官，例如皮肤和肺，还需要进一步探索。

参考文献

Endoplasmic reticulum stress in the intestinal epithelium initiates purine metabolite synthesis and promotes Th17 cell differentiation in the gut. Immunity. 2023.

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Microbiome | 与血浆、神经脂质组学和神经转录组学相关的肥胖和周围神经病变小鼠模型中的肠道微生物群

周围神经病变（PN）是肥胖和2型糖尿病的常见并发症，但其发病机制仍不完全清楚。研究表明，饮食摄入和微生物组结构与宿主代谢和神经健康之间存在潜在联系。基于此，本研究利用不同的小鼠模型探究膳食脂肪含量与肠道菌群、代谢和PN表型的关联性，最终揭示了PN可能起因于肠道-微生物组-周围神经系统的共同作用。

建立高脂肪饮食（HFD）与低脂标准饮食（SD）小鼠模型，与SD小鼠相比，HFD小鼠粪便中微生物群落结构发生了明显变化。当将具有PN表型的HFD小鼠的饮食方式改为SD后，小鼠代谢和PN表型可逆转为正常化（HFD-R），且微生物组成与SD组小鼠相似。

随后确定了HFD vs SD和HFD-R vs HFD中回肠、盲肠、结肠及粪便样本差异显著的Enterorhabdus和Bifidobacterium为对膳食脂肪敏感的共有肠道细菌。将与膳食脂肪相关的微生物群的相对丰度与PN表型作关联分析，发现9种ASV与体重和空腹血糖呈正相关，与运动和感觉神经传导速度呈负相关，且随HFD增加，随SD减少。

非靶向脂质组学结果表示，与SD小鼠相比，HFD小鼠血浆及坐骨神经存在突出的脂质代谢紊乱，鞘磷脂等脂类代谢物水平经饮食逆转后均可回调，且与膳食脂肪敏感的PN相关菌群呈一定相关性。骨神经转录组学的差异基因通路富集分析结果提示炎症，脂质和胆汁代谢以及抗氧化防御途径与PN相关。

参考文献

Gut microbiota in a mouse model of obesity and peripheral neuropathy associated with plasma and nerve lipidomics and nerve transcriptomics. Microbiome. 2023. 

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Cell Metabolism | 多组学揭示了谷胱甘肽代谢是干细胞衰老过程中双峰性驱动因素

随着年龄的增长，骨骼肌干细胞（MuSCs）从静止状态激活的速度会更慢，导致肌肉修复缺陷，但尚缺乏对衰老MuSCs的全面分析。此项研究整合了多组学分析、单细胞测量及动物实验等数据，揭示了干细胞衰老的新机制，最终发现谷胱甘肽代谢是逆转干细胞衰老强有力的驱动因素。

对年轻（4个月）和衰老（22个月）雄性C57BL/6小鼠中分离的MuSCs进行多组学分析，生成转录组、蛋白质组、代谢组和表观基因组图谱。结果表明，年老的MuSCs中GSH在代谢产物水平上降低，但在表观基因组、转录组和蛋白质组水平上氧化应激和GSH生物合成反应增加，以GSH代谢最为突出。

在单细胞水平上表征衰老MuSCs中的GSH代谢，发现衰老MuSsC中GSH含量的分布呈GSHhigh和GSHlow双峰式。与GSHlow群体相比，GSHhigh群体表现出更年轻的特征，且GSHhigh细胞能够比GSHlow细胞更有效地促进体内肌肉生成。此外，提高GSH水平可延缓衰老小鼠S期的进展速率，突出了GSH水平对于维持MuSCs功能的重要性。

转录组学分析发现，GSHhigh细胞拥有更高水平的参与GSH生物合成的基因，且衰老的GSHhighMuSCs可通过上调NRF2转录活性和GSH合成产生代偿反应。而GSHlow细胞中异常的NF-κB信号可抑制NRF2转录活性，从而抑制GSH合成，最终导致功能障碍。

参考文献

Multiomics reveals glutathione metabolism as a driver of bimodality during stem cell aging. Cell Metabolism. 2023.

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Nature Communications | 线粒体蛋白质翻译缺陷影响心脏线粒体

线粒体被称为细胞的动力室；在成熟的心肌细胞中，通过线粒体的氧化代谢持续产生ATP对于维持正常的心脏功能至关重要。从线粒体到细胞核之间的互作调控网络在心脏中尚不清楚。本研究揭示了线粒体自身编码蛋白翻译进程的关键调控者线粒体核糖体蛋白 S5 (MRPS5) 在心脏发育与生理功能中的重要作用。

在压力过载引起的心脏肥大和心力衰竭的小鼠模型中，Mrps5的表达被下调；肥大标志基因则被上调；发育中的心脏中Mrps5的缺失会导致心脏缺陷和胚胎致死，而产后缺失会导致心脏肥大和心力衰竭。

在Mrps5缺失的心肌细胞中，引起线粒体自身编码蛋白翻译进程停滞、线粒体结构破坏，导致线粒体氧化磷酸化代谢产能异常，心脏能量耗竭；Mrps5的缺失启动线粒体与细胞核的信号互作调控，通过调控代谢物L-苯丙氨酸与转录因子c-myc轴，以及AMP与转录因子CREB1轴，抑制下游核内关键靶基因Klf15表达。

KLF15的过表达足以拯救心脏中的Mrps5功能丧失表型，恢复Mrps5无效心脏的代谢情况，逆转糖酵解/糖代谢的病理升高和线粒体编码基因的表达水平下降。

通过AAV9介导的基因治疗方式在MRPS5缺失的心脏中补充Klf15显著抑制心肌肥厚与心脏纤维化等病理进程，保护心脏功能，总之，本研究揭示Mrps5作为心衰治疗靶标的巨大潜力。

参考文献

A defect in mitochondrial protein translation influences mitonuclear communication in the heart. Nature Commucications. 2023. 

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Cell Metabolism | 钠干扰线粒体呼吸并诱导功能失调的Tregs

FOXP3 调节性T细胞 (Tregs) 是外周耐受的核心，其失调与自身免疫有关。功能失调的自身免疫性Treg表现出促炎特征和线粒体代谢改变，但促成因素仍不清楚。本研究通过分析人类Treg(FOXP3调节性T细胞)的纵向转录变化，发现盐可导致代谢重编程，高盐HS扰乱人类Treg的代谢适应性和长期功能，对自身免疫具有重大影响。

通过在人Treg和CFSE (羧基荧光素琥珀酰亚胺酯) 标记的Teffs的共同培养物中添加额外的NaCl来模拟HS饮食后，或炎症期间间质组织 Na 浓度的增加。进行批量RNA测序 (RNA-seq)，通过基因富集分析表明自身免疫和HS数据集之间存在高度重叠和共同的功能特征。

将Treg在激活6小时，并与存在或不存在HS的情况下激活72小时的Treg进行比较，利用指南针算法分析显示HS处理后丙酮酸代谢和三羧酸 (TCA) 循环的关键节点下调，而尿素循环被检测为上调。

在TCA循环中，发现琥珀酸脱氢酶，苹果酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶受影响。采用LC-MS测定活化treg在对照培养基或含氯化钠培养基中培养12小时后的代谢物含量。观察到富马酸盐的积累，这可能与观察到的尿素循环上调有关。同时还检测到苹果酸的上调以及NADH和NADPH的下调。

将人类Tregs的RNA-seq数据与抗霉素A (AA) 治疗和嵌合RISP敲除，发现高度重叠的基因特征，其中OXPHOS途径是命中率最高的，结果表明HS严重干扰了Treg线粒体呼吸，干扰可能是通过干扰ETC水平的线粒体呼吸进行的。

参考文献

Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs. Cell Metabolism. 2023.

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Science | 细菌需要相分离以适应哺乳动物肠道

肠道菌群对人体健康发挥着至关重要的作用，目前已有多项正在进行的临床试验旨在通过调控肠道菌群来治疗各种疾病。然而，目前对于肠道益生菌如何成功在肠道中定植的因素和机制仍知之甚少。本研究发现Rho相分离是B.thetaiotaomicron和其他潜在共生细菌用来成功定植哺乳动物肠道的分子机制，将有助于促进新的益生菌疗法的开发。

首先设计为天然 Rho 基因删除的同基因B. thetaiotaomicron菌株，并从插入NBU2的染色体位点表达野生型(WT)或∆IDR  rho。∆rho菌株在实验室条件下可以表达∆IDR rho (∆IDR菌株) ，而∆IDR菌株在无菌小鼠的肠道中很容易被表达WT Rho的菌株所击败，说明Rho的IDR 对于鼠肠道中的B. thetaiotaomicron适应至关重要。

在不同盐浓度下用微分干涉对比(DIC)显微镜观察纯化的WT Rho蛋白和∆IDR蛋白是否能形成液滴，并观察添加来自B.thetaiotaomicron的总RNA提取物对液滴的大小和丰度是否会有影响。结果发现B.thetaiotaomicron  Rho蛋白在体外表现出IDR依赖性LLPS。

测量表达WT Rho或∆IDR Rho的同基因B. thetaiotaomicron菌株单定植的无菌小鼠盲肠内容物中的细菌mRNA丰度，KEGG通路富集分析显示，∆IDR rho菌株参与氨基酸、核苷酸和次级代谢物翻译和生物合成途径的基因的mRNA丰度较低，但参与有氧呼吸的基因丰度高于WT菌株。以上分析表明，Rho IDR控制着许多参与关键功能以及肠道健康所需的基因的表达。

参考文献

Bacteria require phase separation for fitness in the mammalian gut. Science. 2023.

往期回顾

1. 绘谱导读 | 只输液不吃东西也会影响肠道菌还导致糖尿病?大明星AKK菌产生特定脂质调节免疫

2. 绘谱导读 | 2023年1月代谢组学文献精选

3. Cancer Cell | 花生四烯酸与IFNγ协同诱导肿瘤铁死亡的新机制

4. Signal Transduct Tar | 细胞核中存在非经典三羧酸循环连接代谢和表观遗传回路

5. 蛋白质组学 | 一文总结蛋白组学研究必看知识

6. 免费讲座@你 | 全国代谢组学技术交流讲座火热预约中

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