酰化修饰深度综述：一文了解酰化修饰的发生机制、生物学功能及转化医学进展
2023-03-24 17:56:01, 景杰生物
杭州景杰生物科技股份有限公司
代谢重编程不仅与癌症的发生发展息息相关，还涉及神经退行性疾病、心血管疾病和传染病等多种疾病的发病机制。随着代谢组学和蛋白质组学的发展和相关研究的深入，逐渐发现代谢物不仅自身可以提供酰基，还能通过改变酰基转移酶或去酰基酶的活性等方式来影响多种蛋白质的翻译后修饰(Protein post-translational modifications, PTMs)——酰化修饰。更进一步地，酰化修饰通过改变被修饰蛋白质的理化特性，参与了生理和疾病相关的关键细胞过程，如蛋白质稳定性、蛋白质亚细胞定位、酶活性、转录活性、蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-DNA相互作用等，从而对机体的生理、病理过程进行精细地调控。
2022年12月29日，中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所花芳团队在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=38) 在线发表题为“Protein acylation: mechanisms, biological functions and therapeutic targets” 的长文综述[1]，概述了乙酰化、琥珀酰化、巴豆酰化、乳酸化等8种蛋白质酰化修饰在多种疾病的生理过程和进展中的功能多样性及其发生机制，以及酰基转移酶、去酰基酶和酰基阅读蛋白抑制剂在药物发现中潜在应用的最新进展。蛋白质酰化修饰可以通过非酶促或酶促的方式进行调节，其中后者更常见。在酶依赖性条件下，“写入器 (writer) ”酰基转移酶负责将“供体 (donor) ”酰基CoA中的酰基基团添加到赖氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、丝氨酸或其他氨基酸残基的侧链上，从而导致蛋白发生酰化修饰。此外，“擦除器 (eraser) ”去酰基酶可催化去除上述氨基酸残基上的酰基基团，酰化修饰标记通常由特定的蛋白结构域读取，也被称为“阅读器 (reader) ”。图1蛋白质酰化修饰的发现里程碑时间轴以及酰基的化学结构在本文中，作者首先详细阐述了短链酰化修饰 (乙酰化、琥珀酰化、丙二酰化、巴豆酰化、β-羟基丁酰化、乳酸化) 和长链脂肪酸酰化修饰 (棕榈酰化及豆蔻酰化) 的酰基供体来源及酰基的化学结构式，尤其揭示了TCA循环、氨基酸代谢、脂肪酸β氧化、糖酵解等代谢过程产生的代谢物及不同酰基供体之间的转换对酰基CoA来源的贡献。此外，作者也全面总结了酰化修饰writer、eraser及reader的种类。总的来说，目前已知的几乎所有短链酰化修饰都共享酰基转移酶 (如p300/CBP、GCN5) 及去酰基化酶 (如HDAC1、2、3，SIRT1、2、3、5、6、7) ，但长链脂肪酸酰化及个别短链脂肪酸酰化修饰的相关酶存在特异性，如琥珀酰化的writer是CPT1A；棕榈酰化的writer是ZDHHC家族蛋白，eraser是APT、PPT及ABHD；豆蔻酰化的writer是NMT1/2，eraser是IpaJ。这也提示，可能还存在着新的特异性酰化修饰调控酶参与蛋白质酰化的发生。到目前为止，关于非组蛋白reader的研究主要集中于乙酰化修饰，且只有溴结构域类型蛋白 (BRD4、BRD3及PBRM1) 可识别非组蛋白的乙酰化，但是否存在其他结构域类型的reader蛋白，以及其他非组蛋白酰化修饰是否存在reader仍有待进一步地研究。图2 不同酰化修饰的供体、writer、eraser、reader汇总本文除了对每一种酰化修饰的正常生理学功能进行总结，还着重分类阐述了八种酰化修饰在不同疾病中发挥的调节作用及其分子机制。总的来说，这些酰化修饰主要通过影响蛋白质稳定性、亚细胞定位、酶活性、转录活性、蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-DNA相互作用等多个层面，在多种疾病 (如肿瘤、代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病及感染性疾病) 的发生、发展过程中发挥了关键调控作用。此外，值得注意的是，几乎每一种酰化修饰都与肿瘤进展密切相关，不仅改变肿瘤细胞自身特性，而且参与抑制性免疫微环境的形成。例如，蛋白质乙酰化通常通过调节代谢酶和致癌蛋白来影响肿瘤进展；非组蛋白琥珀酰化主要通过影响代谢重编程、致癌信号通路和抑制免疫微环境来调控肿瘤的发展；组蛋白的乳酸化与透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 、肝癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 等肿瘤的发生有关，且组蛋白乳酸化还可以通过促进肿瘤浸润髓细胞的免疫抑制作用或驱动肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 极化到M2样表型来促进肿瘤发展[2-7]。总的来说，酰化修饰与三大物质代谢 (糖酵解、氨基酸和脂肪酸代谢) 之间存在紧密的相互调控关系，本文对此进行了讨论与总结。一般来说，几乎所有种类的酰化修饰都对代谢变化有所反应，这表明酰化修饰可能有助于整合机体对代谢挑战的反应。细胞内源性代谢重编程和细胞外源性因素，包括饮食结构、膳食补充剂和代谢微环境因素，如肥胖、糖尿病和低pH值，都可以调节蛋白质的酰化修饰水平。相反地，蛋白质酰化修饰又会重新激活并调节新陈代谢。此外，不同的修饰之间也会存在相互影响，这被称为翻译后修饰之间的串扰 (PTMs crosstalk) ，且不同PTMs之间主要存在拮抗和协同这两种主要形式的crosstalk。以与乙酰化产生拮抗crosstalk为例，有时不同的修饰与乙酰化竞争相同的赖氨酸位点，如E3连接酶E4F1和乙酰转移酶PCAF分别介导p53在K320位点的泛素化和乙酰化的互斥性翻译后修饰，从而决定细胞的命运：生长停滞或凋亡[8]；而关于协同crosstalk，p53的甲基化与乙酰化相互作用是个较好的例子：在DNA损伤修复的反应中，Set7/9诱导p53的K372甲基化，随后增强p53的乙酰化并稳定蛋白的表达水平。从这些例子中，我们可以认识到一种蛋白质上不同修饰的组合是非随机的，而是能够以有序的方式发生，从而精确调控蛋白质的稳定性或活性[9]。最后，本文以肿瘤治疗为例，对不同酰化修饰的“writer”、“reader”及“eraser”抑制剂或激动剂的作用机制、研发状态、上市情况等进行了分类总结。其中HDAC家族抑制剂研究最为成熟，五种HDAC抑制剂已经用于血液疾病的临床治疗。此外，截至目前，已有多种抑制剂进入到III期临床，这些突破性进展都预示了酰化修饰在转化医学领域的巨大应用潜力！图5 酰化修饰writer、eraser及reader抑制剂的临床试验进展汇总
参考文献
[1] Shang S, et al., 2022, Protein acylation: mechanisms, biological functions and therapeutic targets [J]. Signal Transduct Target Ther.
[2] Gu, L. et al., 2018, Amplification of glyceronephosphate O-acyltransferase and recruitment of USP30 stabilize DRP1 to promote hepatocarcinogenesis [J]. Cancer Res.[3] Zheng, Y. et al., 2020, Insulin-like growth factor 1-induced enolase 2 deacetylation by HDAC3 promotes metastasis of pancreatic cancer [J]. Signal Transduct. Target. Ther.[4] Li, X. et al., 2020, Lysine-222 succinylation reduces lysosomal degradation of lactate dehydrogenase a and is increased in gastric cancer [J]. J. Exp. Clin. Cancer Res.[5] Yang, X. et al., 2018, SHMT2 desuccinylation by SIRT5 drives cancer cell proliferation [J].Cancer Res.[6] Xiong, J. et al., 2022, Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m(6)A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells [J]. Mol. Cell.[7] Gu, J. et al., 2022, Tumor metabolite lactate promotes tumorigenesis by modulating MOESIN lactylation and enhancing TGF-beta signaling in regulatory T cells [J]. Cell.[8] Le Cam, L. et al., 2006, E4F1 is an atypical ubiquitin ligase that modulates p53 effector functions independently of degradation [J]. Cell.[9] Ivanov, G. S. et al., 2007, Methylation-acetylation interplay activates p53 in response to DNA damage [J]. Mol Cell Biol.本文由景杰学术团队报道，欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿等其他合作需求，请文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。
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