迈维速递｜1月，最值得看的8篇代谢组学高分文献！

Microbiome｜肠道微生物代谢产物熊脱氧胆酸通过促进肠道M2型巨噬细胞极化缓解低出生重仔猪结肠炎症

在养猪生产中，宫内生长受限（IUGR）猪的发生率高达20%，其导致仔猪出生重低以及继发的哺乳期高死亡率和全期低生长性能，是养猪业目前存在的突出问题之一。前期的研究结果显示，IUGR导致的仔猪低出生体重（LBW）与出生后肠道炎症状态密切相关。然而，关于LBW导致肠道炎症发生发展的分子机制尚不清楚。为此，本研究综合运用靶标胆汁酸代谢组和微生物组学技术、粪菌移植和巨噬细胞清除等研究手段，探究了胆汁酸（BAs）在LBW新生仔猪诱导肠道炎症中的介导作用及其分子机制。

研究结果显示，LBW和正常出生体重新生仔猪的粪便微生物组和BAs分布均存在显著性差异，特别是熊脱氧胆酸（UDCA）在LBW仔猪肠道中显著降低，并伴随着与UDCA合成相关菌群的丰度降低，如7α-羟基类固醇脱氢酶（7α-HSDH）和7β-羟基类固醇脱氢酶（7β-HSDH）（这些微生物能够将肠道中的鹅脱氧胆酸CDCA转化为UDCA）。进一步将LBW新生仔猪的粪菌移植到抗生素清菌后的小鼠体内，可导致受体鼠肠道炎症增强、肠道中UDCA含量降低、7α-HSDH和7β-HSDH相关胆汁酸代谢菌的丰度降低。重要的是，口服UDCA可通过促进巨噬细胞向M2型极化从而显著缓解LBW仔猪、LBW-FMT受体小鼠和结肠炎造模小鼠的肠道炎症。在分子机制上，UDCA是通过与BAs受体法尼醇受体（FXR）结合、抑制巨噬细胞中NF-κB信号通路的活化，从而减少肠道炎性细胞因子的产生。

这些发现建立了LBW仔猪肠道炎症与肠道微生态失调，尤其是胆汁酸代谢异常之间的因果关系，并从巨噬细胞分型调控的角度揭示了关键胆汁酸分子UDCA的作用机制，为通过靶向肠道微生物和胆汁酸代谢调控、改善LBW新生仔猪乃至新生婴儿的肠道健康的营养干预措施提供了理论依据。

参考文献

Gut microbiota-derived ursodeoxycholic acid alleviates low birth weight-induced colonic inflammation by enhancing M2 macrophage polarization.

Adv Sci｜烟酰胺单核苷酸改善睡眠剥夺诱导的肠道菌群失调并恢复定植抵抗肠道感染

肠道微生物介导的定植抗性（CR）是保护宿主免受肠道感染的关键。睡眠剥夺（SD）是导致肠道稳态紊乱的重要因素。然而，SD是否以及如何影响宿主CR仍在很大程度上是未知的。

本研究综合应用了16S微生物组以及代谢组等研究手段进行探究，发现SD会损害小鼠肠道CR，而补充烟酰胺单核苷酸（NMN）则能恢复CR。微生物多样性和代谢组学分析表明，SD处理小鼠的肠道微生物群和代谢物谱高度定型，而NMN则重新编程了这些差异。

具体来说，SD小鼠肠道微生物群的改变进一步导致了次生胆汁酸池的紊乱，并伴随着脱氧胆酸（DCA）的减少。相反，补充NMN重新获得了DCA的潜在益处，DCA与参与初级胆汁酸代谢通量的特定肠道微生物群有关。在动物感染模型中，当DCA单独使用或与抗生素联合使用时，可有效地预防和治疗细菌感染。在机制上，DCA单独破坏膜的通透性，加重氧化损伤，从而减少肠道病原体负担。同时，外源性DCA促进抗生素的积累，破坏氧化-抗氧化系统，从而增强抗生素的疗效。总之，这项研究强调了肠道微生物群和胆汁酸代谢在维持肠道CR中的重要作用。

参考文献

Nicotinamide Mononucleotide Ameliorates Sleep Deprivation-Induced Gut Microbiota Dysbiosis and Restores Colonization Resistance against Intestinal Infections.

Signal Transduct Target Ther｜代谢组学在尿石症中的应用:琥珀酸盐的发现和使用

尿石症是一种比较典型的泌尿系统疾病，近几十年来在世界范围内的患病率持续上升。尿路结石被定义为伴有症状性结石事件的慢性代谢紊乱。研究表明，草酸钙一水合物(COM)在结石形成过程中的发生受晶体生长调节剂的调控。尽管结晶抑制剂几十年来一直被认为是一种治疗方式，但在发现干预结石疾病的有效调节剂方面仅取得了有限的进展。

该研究通过对代谢组学数据的深入挖掘和分析，筛选出了5种差异代谢产物。通过密度泛函理论研究和体结晶研究，该研究发现其中3种化合物(水杨酸、龙胆酸和琥珀酸盐)能有效抑制体外成核。因此，该研究用EG诱导的大鼠肾结石模型评估了抑制剂的影响。值得注意的是，琥珀酸盐在三羧酸循环中起关键作用，可以减少模型中的肾钙沉积和损伤。转录组分析进一步表明琥珀酸盐的保护作用主要是通过抗炎、抑制细胞粘附和成骨分化来实现的。这些结果表明琥珀酸盐可能为治疗尿路结石提供了一种新的选择。

参考文献

Application of metabolomics in urolithiasis: the discovery and usage of succinate.

Circulation Research｜揭示肠道菌改善动脉僵硬度的作用及其机制

近年来，人群及动物研究结果发现，肠道菌群组成及其代谢功能的改变与心血管疾病的发生发展密切相关。TwinsUK研究结果提示，肠道菌群丰度与动脉僵硬度（AS）呈显著负相关，菌群特征能够解释约8% AS水平变异度，提示肠道菌群可能是AS增加早期防治潜在干预靶标。然而，调节AS水平的具体菌种及其作用机制至今尚不清楚。

本研究对动脉僵硬度升高的参与者和未服用药物的正常对照组的年龄和性别进行匹配。采用宏基因组学和代谢组学整合，比较两组微生物组成和代谢能力。随后，采用AngII（血管紧张素II）诱导的人源化小鼠模型来评价黄酮素（F. plautii）及其主要效应顺式乌头酸的保护作用。

人类粪便宏基因组测序显示，正常对照中真菌的丰度和中心度显著较高，而在动脉硬化程度升高的受试者的微生物群落中则不存在。此外，血压仅介导了脾对低动脉硬化的部分影响。正常对照组的微生物组表现出糖酵解和多糖降解能力的增强，而那些动脉硬化程度增加的受试者的特征是脂肪酸和芳香族氨基酸的生物合成增加。代谢组学分析进一步表明，顺式乌头酸的增加是真菌对动脉硬化保护作用的主要效应因素。F. plautii及其关键效应分子通过降低基质金属蛋白酶2（MMP2）活性、减少弹性纤维蛋白断裂以及降低血管局部炎症激活的方式降低AS水平，延缓动脉僵硬进展。

综上所述，该研究通过人群分析结合动物验证，建立了菌群代谢紊乱与AS升高之间的因果关联，揭示了F. plautii通过抑制基质金属蛋白酶活性延缓AS升高的作用机理。这些发现提示F. plautii可能成为促进血管健康的新型益生菌，为从菌群代谢调控的角度防治心血管疾病提供了新思路和新策略。

参考文献

Flavonifractor plautii Protects Against Elevated Arterial Stiffness

Mol Psychiatry｜抑郁症的血浆脂质组谱:一项美国印第安人大样本的纵向研究

血脂异常与抑郁症相关，但与抑郁症相关的单个脂质种类仍不清楚。脂质代谢和抑郁症发展之间的时间关系也有待确定。该研究搜集了来自1978年的3721份美国印第安人的空腹血浆样本，他们参加了两次检查（2001-2003年，2006-2009年，平均~间隔5.5年）。采用非靶向（LC-MS）重复测定血浆脂质。研究人员使用包含20个项目的抑郁症流行病学研究中心（CES-D）对抑郁症状进行了评估。有抑郁风险的参与者被定义为CES-D总评分≥16。广义估计方程(GEE)用于检测脂质种类与偶发或流行性抑郁症的关系，并对协变量进行调整。血脂变化和抑郁症状变化之间的联系还根据基线血脂进行了调整。

研究发现较低水平的鞘磷脂和甘油磷脂以及较高水平的溶血磷脂与偶发和/或普遍的抑郁症显著相关。鞘磷脂、甘油磷脂、酰基肉毒碱、脂肪酸和三酰基甘油的变化与抑郁症状和其他身心特征的变化相关。研究还发现了与抑郁症风险相关的不同脂质网络。观察到的脂质代谢变化可能通过增加酸性鞘磷脂酶和磷脂酶A2的活性、干扰神经递质和膜信号传导、增强炎症、氧化应激和脂质过氧化和/或影响脂滴中的能量储存或膜形成来影响抑郁症。这些发现阐明了血脂异常可能导致抑郁症的机制，并为开发抑郁症的预防和治疗干预措施中靶向脂质代谢提供了初步证据。

参考文献

Plasma lipidomic profile of depressive symptoms: a longitudinal study in a large sample of community-dwelling American Indians in the strong heart study.

Nat Commun｜西式饮食通过肠菌代谢物促脂肪肝的新机制

西式饮食和肠道菌群相互作用产生的代谢物有助于非酒精性脂肪性肝病的发展，但涉及的细菌和代谢物以及潜在的机制尚不清楚。

本研究①利用低胆碱、高脂肪和高糖饮食（CL-HFS）构建具有人类疾病特征的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型，小鼠表现出肝脏炎症、脂肪变性和纤维化；广谱抗生素处理对CL-HFS诱导的NASH有预防和治疗作用，与肠道菌群结构和代谢组的改变有关；③ 结合公开数据库和小鼠实验，确定Blautia producta菌和2-油酰甘油介导了CL-HFS诱导的NASH；④ 机制上，2-油酰甘油激活GPR-119及TAK1/NF-κB/TGF-β1信号通路，诱导巨噬细胞和肝星状细胞的激活而促进NASH。

本研究揭示了肠道中Blautia producta菌以及肠菌代谢物2-油酰甘油介导了西式饮食诱发的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并揭示其分子和细胞层面的发病机制，为开发基于微生物组/代谢物的NASH治疗新策略提供了靶点。

参考文献

Western diet contributes to the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis in male mice via remodeling gut microbiota and increasing production of 2-oleoylglycerol.

Blood｜来自年轻小鼠的粪便微生物群移植通过抑制炎症使衰老的造血干细胞恢复活力

造血干细胞(HSC)老化伴随造血重建功能障碍，包括再生和植入能力的丧失、骨髓分化倾向和造血恶性肿瘤风险的升高。肠道菌群是宿主健康和免疫的关键调节因子，最近有报道称其影响造血。然而，目前阐明肠道微生物组对衰老造血有直接影响的经验证据有限。

本研究从年轻小鼠到老年小鼠进行粪便菌群移植(FMT)，观察到老年受体小鼠淋巴细胞分化显著增加，骨髓分化显著减少。此外，来自年轻小鼠的FMT 使衰老的造血干细胞恢复活力，增强了短期和长期造血再生能力。

在机制上，单细胞RNA 测序揭示了幼鼠FMT 在衰老过程中减轻炎症信号，上调FoxO 信号通路，促进造血干细胞淋巴样分化。最后，整合微生物组和代谢组分析发现，FMT重塑了肠道菌群的构建和代谢产物景观，Lachnospiraceae和色氨酸相关代谢产物促进了造血功能的恢复，并使衰老的造血干细胞恢复活力。总之，该研究强调了肠道菌群在HSC 衰老中的首要重要性，并为与衰老相关的血液疾病的治疗策略提供了见解。

参考文献

Fecal microbiota transplantation from young mice rejuvenates aged hematopoietic stem cells by suppressing inflammation.

Gut｜肠道菌群或有望助力妊娠期糖尿病的早期诊断

全世界约有10%的孕妇被诊断患有妊娠期糖尿病（GDM），严重影响母亲和胎儿（新生儿）的健康，增加流产风险。对GDM进行早期诊断和适当干预，可有效降低GDM及其并发症的危害，但目前尚缺少在妊娠前期检测GDM的生物标志物。

该研究中，以色列巴伊兰大学研究人员对394名妇女怀孕前三个月的肠道菌群、代谢组和炎症标志物进行分析；发现①后期确诊妊娠期糖尿病（GDM）的妇女中，血清的促炎症细胞因子IL-6水平升高，粪便短链脂肪酸减少，富含苯丙氨酸、丙氨酸和酪氨酸的短肽水平较低，菌群改变；②粪菌移植实验证实，GDM相关的菌群组成差异驱动IL-6水平升高和胰岛素抵抗；③根据孕期前三个月的临床、菌群和炎症标志物，使用机器学习预测GDM准确率高；④IL-6和菌群可作为潜在标志物用于早期诊断GDM。

小结：本研究通过进行孕妇大型前瞻性队列分析和小鼠粪菌移植实验，发现肠道菌群失调引起的炎症与GDM的发生相关，并开发了基于妊娠前三个月的临床、菌群和验证标志物预测GDM的方法，为实现GDM的早期诊断提供了新的可能。

参考文献

Gestational diabetes is driven by microbiota-induced inflammation months before diagnosis