默克病毒安全专家小讲堂 | 2020版中国药典《生物制品病毒安全性控制》解读（上篇）

2020年1月，国家药监局发布了《关于适用《Q2（R1）：分析方法论证：正文和方法学》等11个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2020年第7号）》。公告指出：本公告发布之日起6个月后开始的药学研究（以试验记录时间点为准），适用ICH指导原则。

 在7号公告后，业内讨论最多的，是对除病毒验证方案的影响。因为在此之前，为迎合国内和国外法规的要求，无论是IND（Investigational New Drug）还是BLA（Biologic License Application）阶段的除病毒验证，都是需要准备两套方案的。

国内除病毒验证方案，之前都是遵循CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）2005年颁布的《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》。该原则与ICH的国际标准，在验证批次和模型病毒选择上有不同的要求。

2020年5月6日，CDE颁布《新型冠状病毒中和抗体类药物技术资料要求（药学）（征求意见稿）》。针对除病毒验证，明确指出：在符合ICH通行指导原则的前提下，允许临床试验申请时采用1个GMP 批次开展病毒去除灭活验证研究，每个步骤的病毒清除能力应至少由两次独立的研究加以重复验证。

众志成城抗击疫情，危机时刻践行ICH指导原则，切切实实加速抗病毒药物的研发。只是“1个GMP批次“的要求，搞得人一头雾水。要知道全世界的除病毒验证，都只是遵照GLP的实验标准，从来都没有GMP的要求。在本文最后有权威专家解读，不容错过。

在本文中，默克小编将从病毒清除验证批次和模型病毒选择等热点话题进行一一解读。

细心的小伙伴一定发现了，2020版药典去掉了“单链和双链”的描述。ICHQ5A在模型病毒附录中，也没有区分单链和双链DNA/RNA病毒。

常见的下游纯化工艺，一般包括层析、过滤、低pH孵育等单元操作，通常不包含直接作用于DNA或RNA分子的单元步骤。从纯化原料角度出发，病毒的核酸分子无论是单链还是双链，都不会影响纯化工艺的除病毒效果。

以单抗工艺为例，用于病毒清除验证的模型病毒一般包括：小鼠白血病毒MLV（单链RNA）, 伪狂犬病毒PRV（双链DNA），呼肠孤病毒Reo3（双链RNA），鼠细小病毒MVM（单链DNA）。在BLA阶段的除病毒验证，选择4种病毒是没有争议的。但在IND阶段，国际惯例只包含MLV和MVM两种。以前面对国内（中国）IND申报，只有选择4种病毒才能满足CDE的指导原则。但如果不在纠结“单链和双链“，似乎MLV和MVM两种也足够了。

目前，提供除病毒验证服务的供应商，面对国内（中国）IND申报的需求，还是推荐4种模型病毒的设计。虽然07号公告说，ICH原则“适用“，但是并未指出2005 CDE指导原则”不再适用“。面对不同的法规要求，一般原则是就高不就低。毕竟法规是最基础的要求（minimal requirement）。

相比吃螃蟹，吃瓜还是更稳妥吧。

相对于模型病毒选择的模棱两可，业内已经普遍采用更少的批次开展IND阶段的除病毒验证。对于BLA阶段的验证，目前大部分还是沿用三批样本验证。只有加速申报的项目采用一批样本，进行重复实验。

前面提到《新型冠状病毒中和抗体类药物技术资料要求（药学）（征求意见稿）》首次提出“1个GMP 批次开展病毒去除灭活验证研究”。此前，从未有法规要求使用GMP批次的样品开展除病毒验证，无论是IND还是BLA阶段的除病毒验证，仅仅是部分供应商的过分解读。因为所有的验证实验都是在GLP条件下开展的，没有必要要求GMP样品。如果要等待GMP批次样品用于除病毒验证，必然会延后申报进度。

然而，为何在疫情期间，CDE对新冠中和抗体提出“1个GMP批次”的要求呢？权威专家的解读，是要避免药企蹭热点，只拿批件，而不想付诸生产。疫情期间CDE建立了“研申联动”的工作机制，申请人可根据阶段性研究进展滚动提交资料，已经极大提高了审批速度。

从长远来看，减少验证批次已经是大势所趋。无论是使用一批样本进行重复实验，还是使用两个批次的样本进行单次实验，从ICH指导思想来看，是没有差别的。至于GMP批次样本的要求，可以认为是疫情期间的特例。

以上是默克小编对《生物制品病毒安全性控制》的解读。在药典研读过程中，也得到了权威专家的指导，及默克法规与技术专家的支持，在此一并感谢。下一期将继续分享2020药典对色谱法，病毒安全工艺参数设计及病毒清除新技术等的解读，干货满满，敬请期待。

参考文献：

1、2020版《中国药典》

2、《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》