用“芯”看遗传│拷贝数变异检测在产前诊断中的应用指南

2023-02-13 13:05:01, ABI 赛默飞世尔科技生命科学产品

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导读

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致病性拷贝数变异（pCNV）所导致的基因组疾病是出生缺陷的一类重要遗传学病因。目前用于CNV检测的技术主要包括染色体微阵列分析（CMA，分aCGH和SNP-array两种）以及基于二代测序技术的拷贝数变异测序CNV-seq。在国内外多个指南中，均推荐CMA检测作为产前诊断B超异常、发育迟缓，产后发育迟缓、智力障碍、多发畸形以及其他畸形异常的一线检测手段。尤其是SNP-array，因其含有CNV和SNP双重高分辨率探针，在进行CNV分析时有着显著的优势。近年来，随着CNV-seq的应用，很多机构也开始将其作为CNV分析的一种方法。

为了规范CNV检测技术的临床应用，由中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会、中国优生科学协会基因诊断与精准医学分会牵头，来自全国多家单位的多位专家讨论起草，由四川大学华西第二医院胡婷教授执笔，刘珊玲教授为通讯作者的“拷贝数变异检测在产前诊断中的应用指南”于2020年9月在《中华医学遗传学杂志》发布^【1】。

本期用“芯”看遗传，小编将分享和解读该指南，以期帮助从事产前诊断的临床医生、遗传咨询师、实验人员等工作人员全面认识各项产前诊断技术，更好地在产前诊断中开展CNV检测。看完全文末尾还有福利哦！

指南内容一览

该指南主要内容如图1，包括基本要求、适用范围、临床检测及咨询流程和检测技术流程四个部分，为临床选择合适的CNV检测方法、如何进行检测、遗传咨询、数据分析和报告解读等提出明确的意见和建议，具有很好的指导意义。本文将主要对该指南适用范围部分进行重点解读。

图1.《拷贝数变异检测在产前诊断中的应用指南》内容一览

适用范围

在适用范围部分，指南分别从CNV产前诊断的目标疾病、样本类型、适用人群、局限性进行了详细阐述。

针对目标疾病，指南明确指出：SNP-array相较aCGH和CNV-seq，能额外检出染色体多倍体、部分单亲二体（UPD）、基因组纯合区域（ROH）等。

图2.CNV产前诊断的目标疾病

针对适用人群，指南根据不同的临床指征给出了明确的CNV检测技术选择建议和推荐。其中，针对无法排除胎儿存在UPD情况时，建议首选SNP-array。

图3.CNV检测的适用人群

温馨提示

UPD/ROH是产前发育异常、儿童智力低下、发育迟缓等疾病的一个重要原因。 UPD/ROH检测在产前诊断中非常重要，来自国内多家大型产诊中心的数据显示：在产前诊断样本中UPD/ROH的发生率约为1%^【2-5】。

CNV检测除发现显微水平的染色体不平衡改变外，亦能发现传统核型分析所无法检出的染色体亚显微结构异常(通常<5～10 Mb)。但CNV产前诊断仍然存在一些固有的局限性。指南总结了11种存在漏检可能性的情况，小编整理如下：

图4.不同CNV检测的局限性

温馨提示

1. 以上局限性对比仅针对SNP-array、aCGH、CNV-seq、核型分析这4种CNV技术本身，不涉及额外辅助检测技术，如STR、MS-PCR等。

2. 在实际检测和部分文献报道中，CMA可发现＞10%的染色体非整倍体嵌合，甚至可检测更低比例的嵌合。

综上可以看到，CMA技术尤其是SNP-array，在CNV检测中仍然具有无法比拟的技术优势，并将长期、持续地作为一线遗传学检测方法在产前诊断领域发挥作用。

图5.SNP-array的强大功能

小结

20世纪60年代末核型分析开始应用于产前诊断染色体异常检测，20年前CMA因对染色体检出分辨率质的提升而被临床广泛接受，再到近几年兴起的CNV-seq，产前诊断领域CNV相关检测已进入百花齐放的阶段，然而这些CNV检测技术各自具有不同特点和局限性。

正基于此情况，2020年发布的《染色体拷贝数变异检测在产前诊断中的应用指南》，对CNV检测技术的目标疾病、适应症和不同技术的局限性做了详细的阐述，对规范CNV检测技术在产前诊断领域的临床应用有着非常重要的意义。综合运用这些CNV检测技术，多平台验证，既符合循证医学原则，也能更好地帮助临床医生做出合理的判断，切实解决临床患者问题。

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本期互动福利

如需阅读指南原文，以及了解更多产前产后基因检测以及染色体异常案例研究信息，可点击“阅读原文”或扫描识别下方二维码填写问卷，即可获取：

✦《拷贝数变异检测在产前诊断中的应用指南》原文

✦《CMA：用于检测遗传性染色体异常的下一代核型分析技术分析方法》白皮书

✦《SNP-array在遗传性染色体异常检测方面的威力》白皮书

参考资料：

1. 拷贝数变异检测在产前诊断中的应用指南，中华医学遗传学杂志，2020年9月第37卷第9期

2. 尹爱华教授讲座，《CMA与CNVseq产前适应症PK》，第二届胎儿医学高峰论坛

3. 胡平教授讲座，《产前诊断你会选择CMA还是CNVseq》

4. J. Liu, Z. He，et al. Absence of heterozygosity detected by single-nucleotide polymorphism array in prenatal diagnosis.Ultrasound Obstet Gynecol.2021 Feb;57(2):314-323.

5. J Wang，J Radcliff，SJ Coe，LW Mahon. Effects of platforms, size filter cutoffs, and targeted regions of cytogenomic microarray on detection of copy number variants and uniparental disomy in prenatal diagnosis: Results from 5026 pregnancies.Prenatal Diagnosis.2019 Feb;39(23)

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