Nat Immunol | 华中科技大学黄波团队揭示记忆性T细胞通过氨解毒促进记忆形成的机制

2022-12-25 04:05:30, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰生物 | 报道

记忆性T (Tm) 细胞属于一类典型的长寿命细胞，其形成与维持是疫苗保护、肿瘤免疫治疗、机体抗病毒感染的基础。如何从根源上解析Tm细胞维持长寿命的原因，依然是困扰免疫学家的一大难题。华中科技大学基础医学院黄波教授课题组长期致力于揭示Tm细胞维持长寿命的关键代谢特征。2018年课题组发现Tm细胞的长期存活与其糖异生-糖原代谢这种独特的代谢模式有关，Tm通过高表达糖异生途径的关键限速酶PCK1而促进糖原的合成，又通过磷酸戊糖途径产生还原型NADPH，维持高水平的还原性谷胱甘肽，及时清除胞内的氧自由基，从而维持Tm细胞的长期存活。

Tm由效应性T细胞衍生而来，但两者的PCK1的表达存在显著差异。该课题组继续深入研究，发现Tm细胞中存在酮体代谢，酮体代谢物β-羟基丁酸通过促进组蛋白的表观遗传修饰 (Kbhb) 介导PCK1的高表达，在Tm细胞的功能维持和长期存活中发挥重要作用，相关研究成果相继在2018和2020年发表于Nature Cell Biology 期刊。

近日，黄波教授课题组在免疫学权威期刊Nature Immunology 上发表了题为：Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles 的研究成果。该研究揭示了尿素循环代谢对于维持记忆性T细胞的发育和长期存活具有重要意义，从全新的代谢途径解释了T细胞记忆形成这一基本的免疫学问题。尿素循环关键酶 Cps1 转录启动子区域β-羟基丁酰化 (H3K9bhb) 诱发 Cps1 表达，从而触发尿素和瓜氨酸循环，引发Tm细胞氮处理和记忆维持。景杰生物为该研究提供了表观遗传抗体 (PTM-1250，anti-mouse H3K9bhb) 。

众所周知，细胞通过葡萄糖和脂肪酸氧化产生ATP维持生命活动，同时不可避免的产生具有细胞毒性的副产物活性氧 (ROS) 和氨 (NH3) 。在前面的研究中，课题组揭示了Tm细胞如何清除 ROS，但是 Tm 细胞是否能通过代谢清除有毒的氨仍然是未知。一般认为，氨在肝脏中通过尿素循环进行处理，肝细胞从外周循环中吸收氨，且传统观念认为尿素循环只发生在肝脏。但课题组通过构建特异性抗原Tm细胞体内过继模型、同位素示踪技术和超高分辨液相质谱联用等方法首次证明了尿素循环存在于Tm细胞中，对 Tm 细胞记忆维持是必须的。除了尿素循环外，CD8+ Tm 细胞还利用瓜氨酸循环进行解氨作用，与尿素循环联合发挥作用。

图1 记忆性T细胞通过氨解毒促进记忆形成的机制

深入的机制研究还发现，尿素循环关键酶 Cps1 的基因表达对Tm细胞氨处理和记忆维持至关重要。运用表观遗传学研究工具揭示Cps1 转录启动子区域β-羟基丁酰化 (H3K9bhb) 是诱发 Cps1 表达的关键，从而触发尿素和瓜氨酸循环，引发Tm细胞氮处理和记忆维持。在体内肿瘤治疗模型中，Cps1 高表达的Tm细胞显示出更高效的抗肿瘤功能，为T细胞回输的免疫治疗提供了全新的代谢调控思路，有着明确的临床转化意义。

图2 Cps1转录启动子区域H3K9bhb激发尿素和瓜氨酸循环

该研究从全新的代谢角度阐明Tm细胞长期存活的机制，将提供一种全新的T细胞抗肿瘤思路和转化手段。据悉，华中科技大学基础医学院生物化学与分子生物学系唐科副教授为论文第一作者，病理学系张华锋副教授和生化系 2020 级博士邓经辉为本论文共同第一作者。黄波教授为论文通讯作者，华中科技大学基础医学院为论文第一和通讯单位。

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参考文献

1. Ma, R. et al. 2018, A Pck1-directed glycogen metabolic program regulates formation and maintenance of memory CD8(+) T cells. Nat Cell Biol.

2. Zhang, H. et al. 2020, Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8(+) T-cell memory development. Nat Cell Biol.

3. Tang, Ke, et al., 2022, Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles. Nat Immunol.

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