Pharmacol Res | 南京医科大学第一附属医院张凤祥团队外泌体蛋白组揭示DJ-1蛋白抑制心肌肥厚机制

病理性心肌肥厚参与多种心血管疾病的心肌重构过程，若无有效治疗，持续性心肌肥厚致使心肌收缩功能下降，并伴随有心肌细胞凋亡和心肌纤维化，最终引发心力衰竭、心律失常和猝死。近年来，尽管在心衰药物的规范化治疗和心脏再同步化治疗上取得了一些进展，但心力衰竭患者的预后仍然较差。既往研究表明，在压力超负荷所致的心力衰竭小鼠模型中，注射人间充质干细胞 (hUCMSCs) 表现出改善心力衰竭的作用，其心肌保护作用可能与 hUCMSCs衍生的细胞外囊泡 (EVs) 有关，但该研究缺乏直接证据支持这一观点。

近日，南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院张凤祥教授团队在Pharmacological Research (IF=10.334) 发表题为“Extracellular vesicles DJ-1 derived from hypoxia-conditioned hMSCs alleviate cardiac hypertrophy by suppressing mitochondria dysfunction and preventing ATRAP degradation” 的研究文章。文章旨在比较常氧培养条件下的 hUCMSCs来源的 EVs (Nor-EVs) 与缺氧培养条件下的 hUCMSCs来源的 EVs (Hypo-EVs) 在抑制心肌肥厚作用上的差异。该研究运用全新一代4D蛋白质组学技术，揭示DJ-1蛋白在两种EVs之间存在显著差异，并进一步阐明DJ-1蛋白抑制心肌肥厚的机制。景杰生物为该研究提供了4D外泌体蛋白质组学分析技术支持。

图1 Hypo-EVs能显著抑制线粒体活性氧的产生, 改善线粒体功能和结构损伤

机制研究上，EVs蛋白质组学分析发现，帕金森病蛋白7 (Park7/DJ-1) 是 Nor-EVs和 Hypo-EVs之间的差异蛋白。敲低Hypo-EVs中的DJ-1蛋白减弱了Hypo-EVs抑制心肌肥大及改善线粒体功能损伤的作用。

图2 敲低Hypo-EVs中的DJ-1蛋白减弱了Hypo-EVs抑制心肌肥大及改善线粒体功能损伤的作用

泛素-蛋白酶体系统(UPS) 参与蛋白质降解过程，20S蛋白酶体包含三个标准催化亚基，既往的研究表明，在血管紧张素 II (Ang II) 或主动脉横向缩窄 (TAC) 刺激下，三个标准催化亚基被可诱导亚基取代，组成新的免疫蛋白酶体。研究发现抑制免疫蛋白酶体亚基活性可缓解 TAC术后心肌肥厚和心力衰竭。然而hUCMSCs来源的 EVs是否会影响免疫蛋白酶体的活性和表达尚不清楚。该研究证明，DJ-1蛋白可通过与免疫蛋白酶体亚基 β10型 (PSMB10) 直接物理结合而抑制PSMB10的酶活性，减少血管紧张素 II 1型受体相关蛋白 (ATRAP) 的降解，进而抑制血管紧张素 II 1型受体 (angiotensin II type 1 receptor，AT1R) 介导的肥大信号通路，改善心肌肥大。

图3 DJ-1通过抑制ATRAP降解来减少心脏肥大

综上所述，本研究首次证明了hUCMSCs来源的Hypo-EVs可通过改善线粒体功能障碍抑制心肌肥厚，且进一步发现了DJ-1蛋白通过抑制PSMB10的酶活性来减少ATRAP降解，从而改善心肌肥厚的新机制。这些研究结果提示 Hypo-EVs具有作为治疗心肌肥大的新型药物的巨大潜力。

图3 Hypo-EVs对心脏肥大的抑制作用图解

南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院张凤祥教授团队一直从事间充质干细胞及其来源外泌体对于心血管疾病的研究，已在Pharmacological Research，J Nanobiotechnology，Stem Cell Res Ther，Cell Death Dis，Free Radical Biology and Medicine等多个高水平期刊发表文章。

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参考文献