客户案例 | Nature子刊：重要进展！间歇性禁食或可预防阿尔茨海默病

2022-12-02 10:05:21, 麦特绘谱麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的、目前尚缺乏有效临床治疗的痴呆症，患者通常表现为记忆衰退和认知障碍。细胞外淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块的沉积和细胞内tau神经纤维缠结的形成是AD的典型病理特征，也是导致随后神经炎症、突触损伤、神经元丢失和最终认知能力下降的主要原因。然而，针对这两个靶点的治疗方法在很大程度上仍未获成功，这表明阿尔茨海默病是一种复杂的多因子疾病，受到环境和生活方式等因素的影响，涉及从外周到大脑的多种代谢途径。间歇性禁食(IF)已被证明对人类健康、延长寿命以及改善疾病病理等方面有多重益处，包括对AD、帕金森病和亨廷顿舞蹈病在内的神经退行性疾病的保护作用。不过，业界对有关IF改善AD的具体机制仍然知之甚少。

2022年11月，军事医学研究院袁增强教授与团队在Nature Aging在线发表题为“Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota”的研究论文，揭示了间歇性禁食促使肠道菌群组成发生改变，使乳酸菌等益生菌显著富集，肠道菌群组成的变化影响代谢活动和代谢物的产生，从而改善转基因AD小鼠模型(5XFAD)的认知功能和AD样病理，可预防小鼠患阿尔茨海默病。（麦特绘谱提供Q200宏代谢组检测服务）

越来越多的证据表明，IF通过调节肠道菌群和微生物代谢的组成，对多种疾病(例如肥胖、自身免疫和糖尿病)具有显著的保护作用。考虑到肠道菌群与AD发病机制之间的联系越来越紧密，以及IF对肠道菌群的潜在调节作用，本研究旨在探索“微生物-肠-脑”这一信号轴在IF对AD的影响中的作用机制。

IF改善5XFAD小鼠认知功能

小鼠饮食分组：5XFAD小鼠隔日禁食（5XFAD-IF）、5XFAD小鼠自由进食（5XFAD-AL）和对照组野生型小鼠自由进食（WT-AL）。行为测试结果显示，IF显著提高了5XFAD小鼠在训练试验中的学习能力和记忆力。随后探究IF对AD病理的影响，结果发现，IF可显著降低AD小鼠脑中Aβ斑块沉积，抑制AD小鼠反应性小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生，推测IF可能是通过抑制mTOR信号通路和激活自噬途径来预防AD。

图1. IF改善AD小鼠认知功能下降

IF改变5XFAD小鼠肠道菌群组成

进一步对小鼠粪便进行16S测序分析发现，IF改变了小鼠的肠道菌群组成，5XFAD-IF小鼠的乳酸菌科含量增加，如对人类健康有益的罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri富集，而5XFAD-AL小鼠中Muribaculaceae（该菌属为新确立的菌属名，曾被称为S24-7）富集。KEGG通路分析显示，IF组中富集的通路主要与代谢相关，包括氨基酸、碳水化合物和能量代谢，表明肠道-微生物-代谢-大脑轴可能介导了IF对AD的保护作用。

图2. IF对小鼠肠道菌群的影响

肠道菌群的去除会降低IF对5XFAD小鼠的有益作用

为明确IF对AD的有益作用是否需要肠道菌群，研究人员使用高剂量抗生素来清除肠道微生物，行为分析和病理分析(TS染色)显示，抗生素处理消除了IF对Aβ负荷的改善作用，降低了IF对5XFAD小鼠认知改善的作用，这表明 IF对AD病理的改善作用需要微生物组的影响，至少部分依赖于肠道菌群。

图3. 肠道菌群是IF改善AD所必需的

IF重塑了5XFAD小鼠肠道菌群的代谢途径

对小鼠盲肠内容物进行菌群相关代谢物分析（Q200宏代谢组），其中氨基酸、碳水化合物、有机酸和短链脂肪酸(SCFAs)是最丰富的4种代谢产物。与5XFAD-AL组相比，5XFAD-IF组有14个代谢物上调（主要是氨基酸类），28个代谢物下调（主要是碳水化合物、SCFAs和苯丙酸类），这表明，IF导致碳水化合物代谢(如葡萄糖)减少，氨基酸(如肌氨酸Sar和二甲基甘氨酸DMG)含量增加，而Sar和DMG已被证实可以改善甲苯引起的记忆障碍小鼠的认知衰退。随后，研究人员对小鼠血清和大脑样本中Sar和DMG进行靶向定量检测，进一步验证了IF处理可导致5XFAD小鼠中这两种氨基酸水平显著增加。

因此，IF可能调节肠道菌群相关代谢途径及其相关代谢物，而代谢物反过来又通过循环影响宿主。这一发现支持了上述的观点，即肠道-微生物-代谢物-大脑轴介导IF对AD的保护作用。

图4. 代谢组学分析

Sar和DMG干预进行功能验证

研究人员给5XFAD小鼠腹腔注射Sar或DMG来验证富含Sar和DMG的IF能否模拟IF对AD的有益作用。首先对小鼠血清和大脑样本进行靶向定量分析，确定了外源补充的Sar和DMG可以穿过血脑屏障到达大脑。随后发现，Sar或DMG显著提高了5XFAD小鼠的空间学习能力和记忆力，以及对新鲜事物的偏好性； Sar或DMG可显著降低5XFAD小鼠海马体长时程增强作用（LTP）缺陷。进一步分析小鼠大脑Aβ负荷情况，结果显示，Sar或DMG处理显著减少了大脑不同区域(包括海马和皮层)的Aβ斑块沉积；另外，Sar或DMG处理抑制了AD的小胶质细胞和星形胶质细胞异常激活。

图5. Sar或DMG处理改善5XFAD小鼠的认知衰退和LTP损伤

小结

在这项最新研究中，研究团队发现，间歇性禁食通过减少阿尔茨海默病样病变在阿尔茨海默病小鼠模型5XFAD中显示了强大的保护作用，这种保护作用与肠道-微生物-代谢产物-大脑信号轴有关。重要的是，该研究证明了间歇性禁食所富集的代谢物，特别是肌氨酸和二甲基甘氨酸，模拟了间歇性禁食的保护作用，表明间歇性禁食或补充关键代谢物可作为潜在的预防阿尔茨海默病进展的方法。

参考文献

Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota. Nat Aging. 2022.

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