客户案例 | Nature Aging：多组学研究揭示我国长寿老人肠道菌群与代谢组特征

目前长寿的基因特征研究结果存在一个突出的问题，虽然该人类学表型的遗传度（heritability）达16-48%，但其基因标志物却非常稀少。与此相对的是多种影响寿命的慢性病（如二型糖尿病、中风、冠心病、骨质疏松、阿尔茨海默症与乳癌等）均有至少数十个基因标志物。这些明显的反差提示需要用新的策略来探寻长寿的基因特征，这对我们寻找老龄健康的关键调控过程是十分重要的。

不同于人的基因组，人体内的肠道菌群与血液代谢组在整体上均会随着年龄增加而变化。虽然目前已经有大量研究通过比较长寿老人与较低年龄的健康人群找到与超高龄相关的肠道菌群与血液代谢物特征，但是这些特征能在多大程度上体现对长寿有益的生物学过程仍是一个问题。这是因为它们可能只是反映人体衰老、机能退化这一进程的后果。印证这一观点的是相当多的这些高龄肠菌或代谢物特征反映人体的衰弱或较高炎症水平。由此，作者认为这种类似疾病队列研究（比较年龄匹配的疾病组与健康对照组）的找“差异”的思路不能完全照搬于长寿相关特征研究，后者通过分析不同年龄段的、相对健康的群体（百岁老人与中年组及青年组）来寻找线索。关于这一问题，作者推测许多对人体健康至关重要的血液代谢物需要长期维持相对稳定的水平。基于这一观点，作者认为在通过比较超高龄群体与普通年龄群体寻找长寿相关的代谢物/肠菌特征时，不同年龄段之间变化最大的与最稳定的特征均值得关注。

鉴于上述问题及应对策略，上海市第十人民医院秦环龙教授研究团队在中国长寿之乡—江苏启东—招募了116个长寿老人（94-105岁）及其232位子女（50-79岁；每长寿老人1-2位子女）的家庭队列，通过比较分析两代人的肠道菌群、肠道和血液代谢物及全外显子组数据来研究长寿家庭中的菌群与代谢组重构及相关的基因调控。本研究取得了如下重大发现：一、找到了131个对长寿老人与其子女共有的血液代谢物的数量性状基因座（Quantitative trait loci，QTLs）,其中124个QTLs相关的SNP集中位于6个位点，这些两代共有基因特征为解决长寿基因标志物缺乏的问题提供了全新的见解。需要说明的是，产生这一长寿基因标志物问题的根源是因为人的平均预期寿命（约80岁）与极长寿命（约105岁）之间的差异不够大，这一问题显然是相应的队列研究无法解决的。作为参考，秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的寿命相关基因多达数十个，而相应的是其不同突变体之间的生命极限可以相差数倍。但另一方面，人类长寿的遗传度是随着年龄的增加而增加的，而本研究结果表明的长寿老人与他们的后代共有的基因特征（血液代谢物QTLs）正是这一遗传度的体现，因此可以作为长寿的潜在基因特征进行深入研究。二、通过比较两代受试者的肠道菌群、肠道代谢物与血液代谢物特征，作者发现长寿老人整体呈现菌群与代谢组特征恶化的态势【如肠菌物种中上升的大肠杆菌和下降的普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）、肠道代谢物中普遍下降的胆汁酸与短链脂肪酸、血液代谢物中上升的多种尿液相关代谢物与严重下降的多种类固醇（包括与阿尔茨海默症相关的硫酸脱氢表雄酮）】，但是我们也发现存在少数特征在两代之间是稳定的（如Alistipes putredinis），我们推测这些特征可能对维持老龄健康至关重要的，会进行后续研究。

Metagenomic and metabolomic remodeling in nonagenarians and centenarians and its association with genetic and socioeconomic factors. Nature Aging. 2022.

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