TDM实战之卡马西平 | 二维液相色谱法用同一体系测定血清中抗癫痫类药物

背景：

既往60年来，针对精神疾病和神经疾病的治疗已经发现和开发出了200余种药物可供使用，这些药物对于神经精神障碍和症状的治疗，是有效而必不可少的。尽管已经取得了巨大的医学价值和经济效益，然而许多患者的疗效并不能使患者和医生满意；因此在将临床研究专注于新药开发的同时，越来越多的证据表明：改进现有药物的使用方式可能也会给患者带来实质性的好处；此外，现有药理学知识与临床应用之间仍然存在一道鸿沟，“精准医学”便是跨越这道鸿沟的新的桥梁，它着眼于患者的个体差异，并建立了指导临床实践的证据基础。

治疗药物监测(TDM)是精准医学领域的一种患者管理工具。TDM通过综合考虑血药浓度定量测定结果、药物特性和患者特征，针对不同患者个体，进行量体裁衣式的剂量调整运用，TDM指导神经精神药物治疗的主要原因是患者在药代动力学方面所存在的个体差异，药物在剂量几乎相同的情况下，不同个体体内的稳态药物浓度可以相差20倍以上，其原因可能是由于患者在病情、年龄、合并用药和遗传方面的不同导致药物在吸收、分布、代谢、排泄方面的差异，同一种药物的不同剂型也会因吸收程度和吸收方式的不同而影响体内药物浓度。TDM通过定量测定血浆或血清中药物浓度来进行患者个体的剂量滴定，以便获得最佳的疗效、更好的耐受性；同时还可以降低中毒和不良反应的风险此外。TDM还具有提高神经精神药物治疗成本－效益的巨大潜力，尽管TDM的潜力巨大，但是药品说明书中有关TDM的信息与医学研究证据之间，仍然存在很多不一致，即使是研究得很成熟的药物，如阿米替林或氯氮平，药品说明书中有关TDM的信息也寥寥无几；对于很多神经精神药物来说，血药浓度的定量分析已经成为临床常规。TDM用于抗癫痫药、三环类抗抑郁药、老的(第一代或典型的)和新的(第二代或非典型的)抗精神病药物和情感稳定剂[治疗的益处均已得到证实；

目前临床上卡马西平（carbamazepine，CBZ）的应用比较广泛，卡马西平是一种三环类抗癫痫药，作为治疗部分性发作的首选一线药物。但由于存在一定的毒副作用，个体的适应性差别较大，个体间药动学及药效学差异大，通常需要进行血药浓度监测。

卡马西平有肝药酶诱导作用，能诱导肝脏内的CYP3A4酶，能增强自身代谢，卡马西平的生物剂用度显示在（0.6～1.49）/L的范围内，给药剂量与稳态血药浓度呈线性关系[8]。也能使其他药物代谢增加，与苯巴比妥或苯妥英钠联用时，由于卡马西平的自身诱导，而苯巴比妥和苯妥英钠又是强的肝药酶诱导药，两者合用，加速代谢，血药浓度降低。卡马西平可使丙戊酸钠血药浓度降低，可能是卡马西平的自身诱导作用与丙戊酸钠的酶抑制作用相抵消。外国文献报道卡马西平联合其他抗癫痫药物的总有效率（病情控制率）仅为44.7%，可见联合用药未必比单一使用卡马西平更有效，说明药物之间存在相互作用及个体差异。所以目前临床治疗癫痫时，考虑到药物之间交叉反应，多采用单一用药。由于此类药物单独使用周期长，大剂量使用所引起的中枢损伤等毒副作用、个体耐药性不同等局限性，使得临床医生难以合理掌握剂量，所以制定个性化治疗方案及检测血药浓度对疗效极为重要，也越来越受关注。