关注！靶向蛋白降解与药物发现的前沿动态

靶向蛋白降解(Targeted Protein Degradation, TPD)是一种新兴的药物开发策略，可以使得“不可成药性”和“耐药性”的蛋白成为药物靶点，拥有广阔的前景。传统小分子采用“占位驱动”模式抑制靶蛋白功能，但是这类可靶向的蛋白只占据人体蛋白的20%左右，而 TPD 技术通过“事件驱动”模式，使剩余80%缺乏高亲和力和配体结合位点的蛋白成为药物靶点开发的可能。

在 TPD 中，蛋白质降解剂用于“劫持”内源性蛋白水解系统以降解与疾病相关的蛋白质。特异性和非遗传 IAP 依赖性蛋白质消除剂 (SNIPER) 和蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC^®) 是蛋白质降解剂的例子。这些双功能分子包含两个活性末端：一个蛋白质结合结构域，另一个与 E3 泛素连接酶结合，E3 泛素连接酶是用泛素肽标记蛋白质的酶家族成员，标记它们进行蛋白酶体降解。然而，虽然理论上看起来很简单，但构建蛋白质降解剂需要仔细考虑其每个组件。

Mikihiko Naito博士及其团队开发了一系列特异性和非遗传 IAP 依赖性蛋白质消除剂 (SNIPER) 和针对各种蛋白质的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC^®)，包括乳腺癌中的雌激素受体 α、前列腺癌中的雄激素受体、BCR- 慢性粒细胞白血病细胞中的 ABL 致癌激酶，各种癌细胞中过表达的 TACC3 蛋白，HPGDS等。

这些 SNIPER 和 PROTAC^® 将 E3 泛素连接酶募集到细胞中的靶蛋白上，从而诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。通常，降解是快速的并且对靶标具有高度特异性，并且即使在药物去除后，蛋白质也会持续保持降低的水平。另外通过改变配体又可以开发出针对目标蛋白质的新型降解嵌合体，因此 PROTACs^® 和 SNIPERs 作为新药发现的平台技术引起了人们的关注。除了嵌合分子的强制泛素化外，去泛素化酶的抑制还诱导一些蛋白质如 BCR-ABL 的靶向降解。 

*PROTAC^® 是Arvinas Operations公司的注册商标，在此使用已征得许可。