景杰生物 | 报道

多能干细胞具备独特的细胞器结构和代谢模式，细胞器及代谢逐渐被认为是干细胞命运决定的关键调控因子。代谢物除为生命提供物质能量外，还可作为生物大分子修饰底物、传递细胞内外环境信号并通过调控表观遗性状来决定细胞命运。2020年9月，中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国团队运用功能多组学的研究策略，发现重编程早期，转录因子Glis1上调糖酵解途径，促进乙酰辅酶A和乳酸的产生。乙酰辅酶A和乳酸分别通过组蛋白乙酰化和乳酸化修饰，在染色质水平调控转录表达，加速干细胞多能性的获得[1]。

2022年5月25日， Cell Death & Differentiation在线发表了刘兴国团队持续性工作的最新研究成果Plin2-mediated lipid droplet mobilization accelerates exit from pluripotency by lipidomic remodeling and histone acetylation。该研究发现多能干细胞分化伴随着脂滴消失，过高的脂质水解引起脂质组重塑，从而调控线粒体关键磷脂及内嵴结构，进一步通过降低乙酰辅酶A及组蛋白乙酰化，最终促进多能性的退出。结果揭示了脂滴稳态在多能性维持中的作用，发现了脂滴-线粒体互作调控表观遗传及细胞命运的新模式。景杰生物为该研究提供了全新一代4D蛋白质组学定量技术支持。

脂滴是一种存储细胞多余脂质的细胞器，长期以来被认为是一种用于储存及供给能量的惰性颗粒。该研究首次发现脂肪酸及其代谢物信号从脂滴代谢开始就受到调控。胚胎干细胞存在大量脂滴，脂滴蛋白Plin2帮助脂滴抵抗ATGL介导的脂解，以维持较低的脂质水解速率。多能干细胞分化起始时，脂滴表面蛋白Plin2被分子伴侣Hsc70识别并转运至溶酶体降解，导致中性脂水解速率的上升及脂滴的消失。

进一步运用4D蛋白质组、代谢组等技术发现，过度的脂质水解速率引起细胞内脂质组的重塑，降低线粒体中的关键磷脂-心磷脂与磷脂酰乙醇胺，破坏线粒体内嵴结构 (下图a，蛋白组)，从而降低脂肪酸氧化及乙酰辅酶A的产生 (下图b，靶向代谢组)。乙酰辅酶A的降低引起多能性相关基因启动子上组蛋白乙酰化H3K27ac的降低 (下图c)，加速了多能性相关基因的下降及多能性的退出。

图1 脂质代谢影响线粒体代谢，进一步通过组蛋白乙酰化加速多能性退出

细胞器及代谢重塑在干细胞命运决定中起着重要作用，脂肪酸是重要的信号代谢物。研究运用功能多组学研究策略，再次表明了代谢物通过蛋白质翻译后修饰和表观遗传调控多能干细胞命运决定的新机制 (下图)，揭示代谢物信号的产生和表观调控作用不但涉及到多种代谢物的相互调控，而且这种调控是跨细胞器的，进一步表明细胞生理和命运决定受到复杂代谢网络的调控。

图2 脂滴-线粒体互作调控表观遗传及细胞命运的模式图

该研究发现了“脂滴涅槃”燃烧自己而照亮多能干细胞分化进程的功能。结果拓展了脂滴的生理功能，确立了精细调节中性脂脂解在干细胞发育中的重要性。由于脂滴变化及线粒体重塑存在于许多生理病理过程中，包括胚胎停滞，肿瘤发生，脂肪肝及神经退化等，这一工作为探索这些生理病理过程的机制提供了全新的思路。

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参考文献

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