科研“SU”递 | SUMO化修饰多领域开花，5篇经典研究模式文章解读
2022-05-19 15:30:07, 景杰生物
杭州景杰生物科技股份有限公司
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景杰生物 | 报道
SUMO化修饰是一种普遍存在、动态可逆的蛋白翻译后修饰类型，虽然修饰过程与泛素化过程很相似，又称为“小泛素化”，但是SUMO化修饰具有与泛素化修饰截然不同的功能。泛素化修饰的靶分子主要被蛋白酶体降解，而SUMO化修饰介导靶分子定位与功能调节。SUMO化修饰的生物学功能包括：调节蛋白质相互作用、蛋白质核浆转运及信号转导、蛋白质定位、蛋白质转录活性、蛋白稳定性及拮抗泛素化等。
近几年，对于SUMO化修饰的研究成果逐年攀升，今天为大家整理了5篇SUMO化修饰在热点领域的应用案例，揭示了SUMO化修饰参与维持人类诱导多功能干细胞、调节信号转导、神经发生、激活抗肿瘤免疫、维持细胞稳态等重要生命活动。
1）Gut：SUMO化修饰激活PDAC的抗肿瘤免疫
2）Sci Adv：SUMO化修饰响应细胞应激新机制
3）MCP：SUMO化修饰与干细胞发育
4）EMBO Reports：SUMO化与EGFR信号转导调控
5）CDD：SUMO修饰与神经发生
近日，胃肠肝病学顶刊 Gut (IF=23.06)上发表了题为 Targeting pancreatic cancer byTAK-981: a SUMOylation inhibitor that activates the immune system and blockscancer cell cycle progression in a preclinical model 的文章，该研究提出了抑制SUMO化修饰可以通过双重作用机制治疗胰腺导管腺癌 (Pancreatic ductaladenocarcinoma ，PDAC) 的潜在临床策略。研究者首先评估了SUMO化修饰在胰腺癌组织中的潜在作用，发现与邻近正常组织和原发性胰腺组织相比，绝大多数癌症样本显示出SUMO1和SUMO2/3的高表达水平，基于此研究者选择了 TAK-981，一种高选择性和有效的新型 SAE 小分子抑制剂来研究SUMO化修饰与胰腺癌细胞增殖的相关性。结果发现，TAK-981能选择性地降低SUMO化修饰水平，从而阻断细胞增殖，导致胰腺癌细胞有丝分裂失败和染色体分离缺陷。图1 SUMO通路成分在PDAC中过表达，TAK-981治疗可减少皮下KPC胰腺癌模型的肿瘤生长
胰腺癌是迄今为止对化学疗法和免疫疗法耐药的第二大致命癌症，在该工作中则展现了抑制剂TAK-981治疗胰腺癌的强大临床前潜力，同时也为为肿瘤免疫学中的SUMO研究奠定了基础。02 Epac1促进SUMO激活核凝聚物的形成调节细胞SUMO化修饰2022年4月6日，国际权威期刊 Science Advances (IF=14.14) 上最新发表了题为Epac1 activation by cAMP regulates cellular SUMOylation and promotes the formation of biomolecular condensates 的文章，揭示了cAMP作为主要的应激反应第二信使，通过Epac1调控细胞内的SUMO化修饰的机制。当细胞处于压力下时，蛋白质SUMO化修饰在维持细胞稳态中起着至关重要的作用。然而，究竟如何调节SUMO化修饰，以及将细胞应激与SUMO化修饰联系起来的分子机制尚不明确。最近的研究表明Epac1调节广泛的生理和病理生理过程以响应细胞应激，基于此背景，研究者探索了Epac1的细胞功能，发现Epac1与SUMO化修饰相关联并促进细胞SUMO化修饰。
进一步研究发现，Epac1激活促进细胞SUMO化修饰，cAMP激活Epac1触发相分离和形成含有 Epac1和SUMO化机制的一般成分的核凝聚物，以促进细胞SUMO化。此外，Epac1的基因敲除消除了巨噬细胞中氧化的低密度脂蛋白诱导的细胞SUMO 化，从而抑制了泡沫细胞的形成。图2 Epac1介导的细胞凝聚物在基底（低cAMP）和应力（高cAMP）条件下的示意图模型
03 SUMO化修饰在维持人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 中的作用蛋白质组学专业期刊Mol Cell Proteomics上发表了题为 Identification of SUMO Targets Associated With the Pluripotent State in Human Stem Cells 的文章，研究利用蛋白质组和SUMO化修饰组学，揭示了SUMO化修饰在维持人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 中的作用。研究人员发现，在使用ML792 (SUMO活化酶SAE抑制剂) 处理ChiPS4细胞后，被抑制的SUMO修饰会导致细胞中多能性标志物的表达降低和形态变化。并且，细胞蛋白质组几乎没有发生大规模变化，这意味着hiPSC中SUMO化修饰缺失的后果可能影响与核结构和功能有关的重要因素的变化，进而影响蛋白丰度，最终影响表型。随后，以能够稳定表达SUMO1或SUMO2的细胞作为研究模型，在 427种蛋白质中共鉴定出976个SUMO 位点，发现SUMO化修饰主要富集在与基因表达、核糖体生物发生和 RNA 剪接相关的功能。图3 在人类诱导多能干细胞中的SUMO化修饰鉴定位点04 SUMO化修饰为表皮生长因子受体 (EGFR) 信号传导中的分子开关著名期刊 EMBO Reports 上发表了题为 Transient deSUMOylation of IRF2BP proteinscontrols early transcription in EGFR signaling 的文章，通过对内源性SUMO化蛋白进行定性和定量分析，描述了SUMO作为表皮生长因子受体 (EGFR) 信号传导中的分子开关的作用，同时，该工作也提供了一种通过比较SUMO修饰组揭示信号转导和转录中的新调节因子的研究思路。
SUMO能够在生物学过程中发挥类似分子开关的作用，这对于发现识别信号传导和信号依赖性转录中的新关键因素而言是一个重要的潜在研究切入点。研究者比较了EGF刺激前后HeLa细胞的内源性SUMO蛋白质组，确定了一组参与EGFR信号传导的转录辅助调节因子，包括IRF2BP1 (有报道是肾癌和胰腺癌患者的有利预后标志物)、IRF2BP2 (有报道是肝细胞癌的有利预后标志物) 和IRF2BPL。进一步发现IRF2BP1在控制生长因子信号传导和细胞增殖中的未知作用。图4 EGF处理后IRF2BP1的去SUMOylation模型05 SUMO蛋白质组揭示与神经发生有关的关键靶标近日，国际专业期刊Cell Death & Disease上发表了题为 The Sumo proteome of proliferating and neuronal-differentiating cells reveals Utf1 among key Sumo targets involved in neurogenesis 的研究论文。研究通过基于质谱的蛋白质组学方法，对处于增殖和神经元分化条件下的P19细胞进行的SUMO化修饰蛋白进行了量化，探究了SUMO化修饰在早期神经发生过程中的潜在作用。
研究人员识别和比较了增殖细胞和神经元分化细胞的SUMO化蛋白质组，鉴定到了318种蛋白质是SUMO1化或SUMO2/3化的目标蛋白，发现了分别与增殖细胞关联的SUMO化底物蛋白和与细胞分化关联的SUMO化底物蛋白，随后从这些蛋白中选取验证和研究了一组感兴趣的蛋白质。针对尚未报道过的SUMO化转录辅激活因子Utf1，进一步详细分析了SUMO化如何调节Utf1的功能 (调节染色质的亲和力；促进与脱帽酶Dcp1a的结合)，揭示了其作为与神经发生有关的SUMO化靶标蛋白的具体功能机制。SUMO修饰越来越受到肿瘤学、神经生物学和感染领域的研究人员以及临床医生的关注。然而，SUMO修饰与疾病之间并非是简单的线性关系。基于质谱的修饰组学技术，检测SUMO化修饰的分布及修饰差异变化，之后进行蛋白水平论证及功能研究，已成为SUMO化功能研究的经典模式。
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1. Sumit kumar, et al. 2021. Targeting pancreatic cancer byTAK-981: a SUMOylation inhibitor that activates the immune system and blockscancer cell cycle progression in a preclinical model. Gut.2. Wenli Yang, et al. 2022. Epac1 activation by cAMP regulates cellular SUMOylation and promotes the formation of biomolecular condensates. Science Advances.3. Barbara Mojsa, et al. 2021. Identification of SUMO Targets Associated With the Pluripotent State in Human Stem Cells. Mol Cell Proteomics.4. Sina V Barysch, et al. 2021. Transient deSUMOylation of IRF2BP proteinscontrols early transcription in EGFR signaling. EMBO Rep.5. Juan F. Correa-Vázquez, et al. 2021. The Sumo proteome of proliferating and neuronal-differentiating cells reveals Utf1 among key Sumo targets involved in neurogenesis. Cell Death Dis.本文由景杰学术团队报道，欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿、等其他合作需求，请文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。#关注领取新人福利，下载最近三年影响因子（后台发送关键词“新人”）
