2022心血管文献速递 | 文末讲座福利：中山大学黄辉教授今晚开讲！

心血管疾病泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等导致的心脏缺血性或出血性疾病的统称。

据2020年发布的《中国心血管健康与疾病报告》，中国心血管病患病率处于持续上升阶段。2017年至2020年中国CAD患病人数从23.3百万人增至25.3百万人，年均复合增长率为2.78%，处于持续上升阶段。心血管疾病仍是造成死亡的重要因素。

基于此，心血管研究一直是生命科学和医学中的热点方向。吉凯始终助力临床医生在心血管疾病上的转化研究，通过使用工具病毒对心血管疾病特定基因进行定向和组织特异性的改造，将为心血管研究提供强大工具。目前，工具病毒产品已助力科研工作者登顶多个顶级期刊如，Nature Medicine、Circulation、Cell Metabolism、Journal of Extracellular Vesicles、Circulation Research等。

了解心血管最新研究方向，小编已为您整理好2022年新发吉凯客户文献，希望为您的研究提供一些思路！

发表期刊：Clinical and Translational Medicine. IF=11.492

发表单位：南京医科大学

发表时间：2022/4/7

吉凯助力：Bmi-1 干扰和过表达慢病毒。感染人心肌 AC16细胞

文章摘要：向 Bmi-1 缺陷型 (Bmi-1^-/-)、转基因 Bmi-1 过表达 (Bmi-1^Tg) 和野生型 (WT) 小鼠注入血管紧张素 II (Ang II) 以刺激衰老相关病理性心脏肥大（SA-PCH）的发展。通过对心脏组织RNA测序，发现Bmi-1-RING1B和自噬与SA-PCH呈负相关。Bmi-1 缺乏通过增加 GATA4 和由 GATA4 转录的肥大相关分子（如 ANP 和 BNP）来促进 GATA4 依赖性 SA-PCH，Bmi-1 缺乏刺激 NF-κB-p65 依赖性 SASP，导致心功能不全、心肌细胞肥大和衰老；反之，Bmi-1 过表达则抑制 GATA4 依赖性 SA-PCH。Bmi-1降解的GATA4主要依赖自噬而不是蛋白酶体。在人类心肌中，p16 与 ANP 和 GATA4 呈正相关，与 LC3B、Bmi-1 和 RING1B 呈负相关；GATA4与p62呈正相关，与Bmi-1和LC3B呈负相关。随着 p16 蛋白水平增加，ANP、BNP 和 GATA4 阳性细胞或区域增加；然而人心肌中的 LC3B 阳性细胞或区域减少。GATA4与Bmi-1-RING1B结合后泛素化，然后被p62识别，转运至自噬体形成自噬溶酶体并降解。下调的 GATA4 通过减少 GATA4 依赖性肥大和 SASP 相关分子来改善 SA-PCH 和心功能不全。Bmi-1 通过残基 1-95 与 RING1B（残基 1-179）和 GATA4 的 C 末端（残基 206-443，包括锌指结构域）结合，RING1B 通过 C 端（残基 180-336）与 GATA4 的 C 端结合。AAV9-CMVp-Bmi-1-RING1B 治疗通过促进 GATA4 自噬降解显著减弱 GATA4 依赖性 SA-PCH。总之，Bmi-1-RING1B 通过促进选择性自噬降解 GATA4 来维持心脏功能并预防 SA-PCH。

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发表期刊：Journal of Inflammation Research.  IF= 6.922

发表单位：兰州大学第二医院/北京市急诊总医院

发表时间：2022/4/23

吉凯助力：miR-1 干扰慢病毒

文章摘要：本文旨在研究 microRNA-1 (miR-1) 介导的炎症和自噬的是否有助于黄芪甲苷 (AS-IV)对脂多糖 (LPS) 诱导的大鼠心脏功能障碍的保护作用。结果显示，LPS引起大鼠心功能不全或H9c2细胞损伤并诱导炎症和自噬。与 LPS 治疗相比，AS-IV 治疗减轻了心脏功能障碍或细胞损伤，同时抑制了炎症和自噬。然而，miR-1 mimics部分消除了 AS-IV 的作用。miR-1抑制剂的作用与LPS模型中的AS-IV相似。AS-IV 处理降低了大鼠心脏组织和 LPS 处理的 H9c2 细胞中 miR-1 的 mRNA 表达。总之，AS-IV 通过抑制 miR-1 介导的炎症和自噬来减轻 LPS 引起的心脏功能障碍，从而为预防心脏病提供了一种新的机制。

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发表期刊：Basic Research In Cardiology.    IF= 17.165

发表单位：陆军军医大学大坪医院

发表时间：2022/3/5

吉凯助力：SFPQ 野生型和SFPQ 突变型(△324–552 AA truncated mutant) 过表达腺病毒

文章摘要：通过新生小鼠左心室心尖切除 (AR) 的心脏再生模型，鉴定了一种名为利钠肽 A 反义 RNA 1 (NPPA-AS1) 的 lncRNA，它负调控心肌细胞增殖。在新生小鼠中，NPPA-AS1 缺失不影响心脏发育，但足以延长 AR 后的出生后心脏再生。在成年小鼠中，NPPA-AS1 缺失可改善心肌梗塞 (MI) 后的心脏功能并减少梗塞面积，这与心肌细胞增殖的显著改善有关。进一步分析表明，NPPA-AS1 与 SFPQ 相互作用，双链 DNA 断裂修复需要 SFPQ 和不含 POU 结构域的八聚体结合蛋白 (NONO) 的异聚体，但由于 SFPQ 和 NONO 的结合位点重叠，NPPA-AS1 与 SFPQ 竞争性结合。NPPA-AS1 缺失促进了 SFPQ-NONO 异聚体的结合，减少了 DNA 损伤，并激活了心肌细胞细胞周期的重新进入。总之，NPPA-AS1 的缺失通过稳定 SFPQ-NONO 异聚体诱导的 DNA 修复来促进心肌细胞增殖，并对成年小鼠的 MI 发挥治疗作用。因此，NPPA-AS1 可能是刺激心脏再生治疗 MI 的新靶点。

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发表期刊：Cell Death & Disease.  IF= 8.469

发表单位：首都医科大学宣武医院

发表时间：2022/3/30

吉凯助力：Nlrp3 过表达质粒

文章摘要：本文旨在研究鸢尾素在慢性肾脏病 (CKD) 相关血管钙化 (VC) 中的作用机制。结果显示：在 β-甘油磷酸盐 (β-GP) 诱导的小鼠血管平滑肌细胞 (VSMC) 钙化过程中，细胞焦亡水平增加，表现为细胞焦亡相关蛋白（CASP1、GSDMD-N 和 IL1B）表达上调、PI 阳性细胞数量增加和 LDH 释放。通过 CASP1 抑制剂降低焦亡水平可显著降低 β-GP 处理的 VSMC 中的钙沉积。进一步表明，在钙化的 VSMC 中，过量的活性氧 (ROS) 产生和随后的 NLRP3 炎性体激活激活了细胞焦亡途径。鸢尾素在体外和离体小鼠主动脉环中有效抑制 β-GP 诱导的钙沉积。Nlrp3 过表达减弱了鸢尾素对 VSMC 钙化的抑制作用。此外，鸢尾素可诱导自噬并恢复钙化 VSMCs 的自噬通量。添加自噬抑制剂可减弱鸢尾素对 β-GP 诱导的 ROS 产生、NLRP3 炎性体激活、细胞焦亡和 VSMC 钙化的抑制作用。体内研究也表明鸢尾素治疗促进了自噬，下调 ROS 水平，抑制腺嘌呤诱导的 CKD 小鼠主动脉组织中的焦亡和内侧钙化。总之，本文首次证明 Irisin 通过诱导 CKD 中的自噬和抑制 VSMC 焦亡来保护免受 VC，且 Irisin 可能作为 CKD 相关 VC 的有效治疗剂。

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发表期刊：Arteriosclerosis Thrombosis And Vascular Biology.  IF=8.311

发表单位：山东大学齐鲁医院

发表时间：2022/3/31

吉凯助力：ALDH2、rs671 和Rac2 表达质粒；ALDH2 和 rs671 过表达慢病毒

文章摘要：本文旨在研究ALDH2在巨噬细胞胞葬进和动脉粥样硬化发生发展中的机制。结果显示：与将来自 APOE^-/- 的骨髓移植到 APOE^-/- 小鼠相比，将来自 APOE^-/-ALDH2^-/- 的骨髓移植到 APOE^-/- 小鼠中显著增加了动脉粥样硬化斑块。除了在体内从 APOE^-/- ALDH2^-/- 小鼠移植骨髓的 APOE^-/- 小鼠的斑块中出现有缺陷的 efferocytosis 外，来自 ALDH2^-/- 小鼠的巨噬细胞在体外也显示出显著受损的 efferocytotic 活性。机制上，野生型 ALDH2 直接与 Rac2 相互作用减弱其降解，而 rs671 突变体明显使 Rac2 不稳定。此外，在 Rac2 被上调、激活并聚集成点的内化过程中，Rac2 比其他 Rho GTPases 发挥了更重要的作用。野生型 ALDH2 在 ALDH2^-/- 巨噬细胞中过表达，而不是 rs671 突变体，挽救了 Rac2 降解和有缺陷的 efferocytosis。人巨噬细胞中的 ALDH2 rs671 抑制了凋亡细胞诱导的 Rac2 上调和细胞增多症。总之，本文揭示了 ALDH2-Rac2 轴在介导动脉粥样硬化期间细胞增多症中的关键作用，突出了心血管疾病的潜在治疗策略，特别是对于 ALDH2 rs671 突变携带者。

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发表期刊：Journal Of Nanobiotechnology.    IF=10.435

发表单位：南京大学医学院附属鼓楼医院

发表时间：2022/2/9

吉凯助力：HitransG P

文章摘要：本文旨在研究KLF2 过表达的内皮细胞(KLF2-EVs) 的细胞外囊泡 (EVs) 在扩张型心肌病（DCM）中的作用。通过梯度离心从过表达 KLF2 的内皮细胞的上清液中分离出 EVs。小鼠反复服用低剂量多柔比星，然后将KLF2-EV静脉注射到小鼠。用 KLF2-EV 治疗可预防多柔比星引起的左心室功能障碍，并减少心肌中 Ly6highMo/Mø 的募集。流式细胞术检测骨髓和脾组织中的Ly6high单核细胞，并阐明这种有益作用的机制。KLF2-EVs 增加了骨髓中Ly6high单核细胞的保留率，而不是脾脏组织中的单核细胞。KLF2-EVs 还显著下调骨髓细胞中CCR2的表达。总之，源自 KLF2 过表达 ECs 的 EV 通过靶向 CCR2 抑制来自骨髓的 Ly6Chigh单核细胞动员，减少了 DCM 小鼠的心脏炎症并改善了左心室功能障碍。

发表期刊：Oncogene.  IF=9.867

发表单位：南方医科大学南方医院

发表时间：2022/2/10

吉凯助力：PBLD过表达和干扰慢病毒

文章摘要：在 HCC 细胞中，PBLD 通过 ERK/HIF-1a/VEGF 轴抑制缺氧诱导的血管生成。TCGA 数据库和临床样本验证的生物信息学分析也确定了 PBLD 与血管生成相关基因表达（包括 HIF-1a）之间的负相关。除了下调  HIF-1a/VEGF 表达外，PBLD 还通过 HCC 衍生的外泌体 miR-940 阻断内皮细胞上的 VEGF 受体 2 (VEGFR2)。PBLD 通过直接与 miR-940 相互作用来激活 TCF4 对 miR-940 的转录促进作用。PBLD 不仅通过阻断内皮细胞中 VEGFR2 的表达，还通过下调 HIF-1a 诱导的 HCC 细胞中 VEGF 的表达和分泌来抑制血管生成。这些可能为寻求新靶点以克服抗血管生成治疗的耐药性提供理论基础。  

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发表期刊：Cell Death & Disease. IF=8.469       

发表单位：苏州大学、南京医科大学附属苏州科技城医院

发表时间：2022/2/14

吉凯助力：RIPK1 和 RIPK3干扰慢病毒

文章摘要：分别用高糖脂肪（HGF）培养基和饮食建立了2型糖尿病的体内外模型。HGF 诱导心肌纤维化，通过激活 RIPK1/RIPK3 通路损害心脏舒张和收缩功能，增加自噬相关蛋白如 LC3-II、P62 和活性组织蛋白酶 D 的表达。抑制 RIPK1 或 RIPK3 通过恢复受损的自噬流来减轻 HGF 诱导的心脏成纤维细胞死亡和纤维化。自噬阻滞剂中和了 RIPK1 抑制剂 necrostatin-1 (Nec-1) 和 RIPK3 抑制剂 GSK872 (GSK) 的作用。RIPK1/RIPK3 的抑制分别降低了 RIPK3/p-RIPK3 和 RIPK1/p-RIPK1 的水平。P62 与 RIPK1-RIPK3 形成复合物并促进 RIPK1 和 RIPK3 的结合，RIPK1 的沉默降低了 RIPK1 与 P62 的结合以及 P62 与 LC3 的结合。此外，在 HGF 处理的成纤维细胞中，结合低剂量的 Nec-1 和 GSK 抑制这两种激酶可显著减少细胞死亡和纤维化，并恢复自噬流。在糖尿病大鼠模型中，Nec-1 (1.65 mg/kg) 给药 4 个月可显著缓解心肌纤维化，下调自噬相关蛋白，改善心脏收缩和舒张功能。总之，HGF 通过激活 RIPK1-RIPK3 通路和削弱自噬流来诱导心肌纤维化和心功能不全，而 RIPK1/RIPK3 的药理学和遗传抑制可以避免这种情况。

发表期刊：Cell Death & Disease.  IF=8.469

发表单位：浙江大学

发表时间：2022/1/27

吉凯助力：IL-1R2表达质粒，感染新生大鼠心室肌细胞NRVM  

文章摘要：介入治疗后急性心肌梗死（AMI）患者血清中IL-1R2水平显著升高。同样，野生型小鼠在心肌I/R手术后，其心脏IL-1R2 表达也显著增加。IL-1R2 缺陷型小鼠心脏出现梗死面积扩大、心肌细胞凋亡增加及心脏收缩功能降低等现象。暴露于缺氧/再给氧(H/R)后，新生大鼠心室肌细胞 (NRVM) 中IL-1R2 表达显著增加（依赖于NF-κB激活）。IL-1R2缺陷小鼠在手术后增加了免疫细胞浸润到心脏，这与心脏损伤有关。此外，在心肌细胞中过表达IL-1R2，可通过降低 IL-17RA表达来保护心肌细胞免受凋亡。总之，IL-1R2 保护心肌细胞免于凋亡，这为减少心肌I/R损伤提供了一种治疗方法。

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