特别策划 | 2021蛋白组学前沿文章与技术精选回顾——修饰组

2022-01-22 22:45:32, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰生物

PTM BIO

2021

！年度回顾

岁末又至，我们的年度盘点也如约而来

2021年，蛋白质组学

尤其是修饰组学研究依旧在蓬勃发展

在此，我们为大家汇总了

2021年度蛋白组学领域重要文章系列解读

以飨读者

继上一篇【肿瘤蛋白组学相关文章合集】后

本文我们汇编了【修饰组学相关文章合集】

修饰组学尤其是磷酸化修饰组

被广泛应用肿瘤领域大样本研究当中

在此我们精选了部分文章

更多精彩文章请点击

//One. 肿瘤篇（点击阅读）

// Two. 修饰蛋白组学精选文章解读

01. 磷酸化修饰组学揭示生长素“酸性假说”重要机制(TMK-based cell-surface auxin signaling activates cell wall acidification)

发表期刊：Nature (IF= 49.962)

发表时间：2021年10月27日

研究团队：福建农林大学-加州大学河边分校联合中心（FAFU-UCR 联合中心）杨贞标团队

研究内容：研究通过免疫沉淀结合蛋白质谱(IP-MS)的方法发现类受体激酶(TMK1)和定位于细胞膜上的质子泵家族(H+-ATPase, AHAs)的多个成员互作，生长素通过TMK特异性磷酸化质子泵AHA的C端保守的苏氨酸位点，激活其质子泵活性，导致大量的质子被泵出细胞外，从而引起细胞壁酸性化和细胞的伸长。

该研究一方面揭示了植物如何通过快速响应胞外生长素信号，诱导蛋白结合及修饰，达到激活质子泵，诱导细胞壁酸性化，促进细胞伸长及组织生长的分子机制；另一方面，从分子水平上真正解析了“细胞酸化理论”的形成机制，是植物生长素领域十分重要的突破。

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02. 磷酸化修饰组学揭示COVID-19介导的心脏损害(BET Inhibition Blocks Inflammation-Induced Cardiac Dysfunction and SARS-CoV-2 Infection)

发表期刊：Cell (IF= 41.583)

发表时间：2021年3月16日

研究团队：James E. Hudson团队

研究内容：研究人员利用磷酸化蛋白质组学技术，结合单核RNA测序(snRNA-Seq)，最终确定了诱导心脏舒张功能障碍的炎性 “细胞因子风暴”(CS），即干扰素γ（IFN-γ），白细胞介素1β（IL-1β）和聚 (I:C)的联合作用。研究同时发现，BET抑制剂（BETi）可降低COVID-19受体（ACE2）表达，恢复心脏类器官的功能障碍。包括FDA指定药物Apabetalone在内的BETi有望成为预防COVID-19介导的心脏损害的候选药物。

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03. 组蛋白泛素化与乙酰化crosstalk，实现染色质酶活性的“精细”调控(Regulation of the Dot1 histone H3K79 methyltransferase by histone H4K16 acetylation)

发表期刊：Science (IF= 47.729)

发表时间：2021年1月28日

研究团队：纽约大学医学院Karim-Jean Armache教授团队

研究内容：研究人员首先通过体外实验揭示了甲基化酶Dot1是如何被组蛋白乙酰化调节的，以及H4K16ac是如何与H2BUb协同调节Dot1的酶活。H4K16ac通过中和沉默蛋白的结合，同时刺激转录关键酶，在开放染色质结构中发挥关键作用。研究为组蛋白修饰crosstalk的相关研究提供了一个范例，即甲基转移酶Dot1的活性通过不同组蛋白修饰之间的crosstalk，以确保表观遗传状态的最精细化调控，这可能代表了染色质酶的一般特性。

该研究引入了乙酰化修饰的新维度，也引起我们对于其他酰化修饰的密切关注，比如琥珀酰化、巴豆酰化等，为未来相关的研究工作提供指导意义。

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04. 个体化磷酸修饰组学，精准识别关键功能性磷酸化特征(Personalized phosphoproteomics identifies functional signaling)

发表期刊：Nature Biotechnology （ IF=54.91 )

发表时间：2021年12月2日

研究团队：澳大利亚科学院院士David E. James、Sean J. Humphrey以及丹麦哥本哈根大学 Jørgen F. P. Wojtaszewski

研究内容：该研究报道了一种个体化磷酸化修饰组技术方法，能够精确定位与感兴趣的生物过程相关的磷酸化。通过将受试者的表型差异与个体动态磷酸化修饰组关联起来，发现了诸多新的未被报道的关键功能性磷酸化位点，并揭示了主要代谢调节激酶mTORC1和AMPK之间以前未被报道的相互作用。此方法成功应用于研究运动和胰岛素对肌肉葡萄糖代谢的相互作用，揭示了运动如何增强人类骨骼肌中的胰岛素信号传导及其过程中的关键机制。

这种方法和思路，或可应用于与所关注的生物学问题相关的表型可与磷酸化蛋白质组同时测量的任何情况，在未来能够扩展到更大、更多样化的队列，特别是在癌症生物学与肿瘤分子分型研究中将发挥更大的作用。

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05. 组蛋白巴豆酰化在人类胚胎干细胞分化中的关键作用(Histone crotonylation promotes mesoendodermal commitment of human embryonic stem cells)

发表期刊：Cell Stem Cell (IF=24.632)

发表时间：2021年1月14日

研究团队：美国国立卫生研究院环境健康科学研究所李小玲团队联合芝加哥大学赵英明教授

研究内容：研究首先将人类胚胎干细胞诱导分化成三个胚层，发现产生巴豆酰辅酶A的三种酶在分化后的中内胚层细胞中表达量增加。通过进一步的ChIP-seq分析，发现组蛋白Kcr在内胚层基因的启动子/增强子上显著富集，并且其富集的程度与基因表达正相关。进一步验证了脂肪酸代谢生成巴豆酰辅酶A，是分化成内胚层细胞所必需的。接下来，研究者使用定量蛋白质组学技术证明组蛋白巴豆酰化是内胚层分化的必要条件。

综上所述，研究首次揭示了脂肪酸代谢产生的代谢中间产物可修饰组蛋白，进而调节基因表达。同时证明了组蛋白巴豆酰化调节细胞分化的具有作用机制。该研究为中内胚层细胞分化研究提供了坚实的理论基础，并为其在干细胞疗法中的应用提供了新的线索。景杰生物为该研究的特异性巴豆酰化、乙酰化、丁酰化等抗体及技术服务提供支持。

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06. 组蛋白巴豆酰化调控心肌功能(Short-Chain Enoyl-CoA Hydratase Mediates Histone Crotonylation and Contributes to Cardiac Homeostasis)

发表期刊：Circulation (IF=29.69)

发表时间：2021年3月9日

研究团队：中国医学科学院基础医学研究所刘德培院士、陈厚早教授等

研究内容：研究以短链烯脂酰辅酶A水合酶(ECHS1)为切入点，发现心衰病人的心脏中ECHS1蛋白水平显著降低。ECHS1纯合敲除小鼠发生胚胎死亡，杂合缺陷小鼠在血管紧张素II的刺激下显著促进心肌肥厚发生，相反心肌细胞特异性过表达ECHS1则能够保护心肌肥厚发生。进一步研究发现ECHS1缺陷增强组蛋白H3K18cr和H2BK12cr修饰，促进NFATC3转录因子在心肌肥厚基因启动子上募集，促进心肌肥厚和心脏重塑的发生。

总的来说，该研究首次发现巴豆酰化修饰介导了ECHS1抑制心肌肥厚的作用。不仅进一步填补了我们对巴豆酰化生物学调控机制的认识缺口，也提示组蛋白巴豆酰化修饰位点 (H3K18cr、H2BK12cr) 可能会成为治疗ECHS1功能缺失相关心肌肥厚的潜在特异性靶点，这为治疗ECHS1基因变异引起的遗传疾病带来了新的希望。

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07. 线性泛素化调控血管生成新机制(OTULIN allies with LUBAC to govern angiogenesis by editing ALK1 linear polyubiquitin)

发表期刊：Molecular Cell (IF=17.97)

发表时间：2021年6月21日

研究团队：军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）张令强团队和贺福初团队联合哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心魏文毅团队、中科院微生物所刘翠华团队

研究内容：研究者从一种特异性去除线性泛素链的去泛素化酶(OTULIN)入手，发现OTULIN全敲除和血管内皮细胞敲除小鼠均在胚胎E13.5致死，且存在非常明显的动静脉畸形，而OTULIN心内膜敲除小鼠则健康出生。进一步的机制研究发现ALK1是线性泛素化修饰的特异性底物，这个修饰会将ALK1的激酶活性抑制掉，不能正常的传递信号。临床上，作者还发现线性泛素化与遗传性出血性毛细血管扩张症（Hereditary hemorrhagic telangiectasia,HTT）相关。这种疾病的患者最显著的临床表现是动静脉畸形，而ALK1是其主要的致病基因。

综上所述，该项研究鉴定出线性泛素化修饰的新底物ALK1，解析了线性泛素化修饰的ALK1激酶活性抑制是OTULIN敲除小鼠胚胎致死的关键分子机制，同时揭示了ALK1突变相关的遗传性出血性毛细血管扩张症新的病理学机制。

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08. 琥珀酰化介导的肿瘤细胞氧化应激调控新机制(SUCLA2-coupled regulation of GLS succinylation and activity counteracts oxidative stress in tumor cells)

发表期刊：Molecular Cell (IF=17.97)

发表时间：2021年5月14日

研究团队：浙江大学转化医学研究院吕志民教授和中国海洋大学于日磊教授

研究内容：研究发现，在胰腺导管腺癌中呈现谷氨酰胺酶（GLS）高表达，相比于正常细胞，胰腺导管腺癌细胞的生长和存活对于谷氨酰胺代谢表现出更强的依赖性。重要的是，在GLS蛋白上也发现了琥珀酰化修饰，该修饰发生在K311位点，可由琥珀酰辅酶A直接介导。琥珀酰化修饰促进了GLS由单体向有活性的四聚体的转换，从而提高了其催化活性，增强了对谷氨酰胺的分解代谢。

该研究揭示了一个全新的GLS调节机制——琥珀酰化介导的GLS活性调控，并发现肿瘤细胞在氧化应激条件下，通过SUCLA2调控 GLS的琥珀酰化和酶活性，促进谷氨酰胺代谢，在细胞凋亡、肿瘤增殖中起重要作用。研究证实了GLS K311琥珀酰化与人PDAC的临床侵袭性相关，强调了干预GLS琥珀酰化对于癌症治疗策略的可能性。

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09. 新型组蛋白翻译后修饰——异烟酰化修饰(Isonicotinylation is a histone mark induced by the anti-tuberculosis first-line drug isoniazid)

发表期刊：Nature Communications (IF=14.919)

发表时间：2021年9月20日

研究团队：北京大学基础医学院、国际癌症研究院张宏权教授团队

研究内容：研究人员首次报道异烟肼 (Isoniazid，INH) 及其代谢产物诱导组蛋白发生翻译后修饰——赖氨酸异烟酰化(Kinic)，进一步研究发现Kinic修饰由CBP和P300(乙酰转移酶)以及HDAC3(去乙酰化酶)动态调控，INH介导的组蛋白Kinic上调PIK3R1表达并激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进肝细胞癌（HCC）的发生发展。景杰生物作为合作单位参与此次研究，并为该研究提供抗体开发与蛋白组学技术支持。

新报道的组蛋白异烟酰化修饰丰富了组蛋白翻译后修饰的内容，也为异烟肼治疗所导致的多种毒副作用和致癌风险机制的阐明提供了新的科学依据。

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10. 新型组蛋白翻译后修饰——赖氨酸甲基丙烯酰化修饰(Histone lysine methacrylation is a dynamic posttranslational modification regulated by HAT1 and SIRT2)

发表期刊：Cell Discovery (IF=10.849)

发表时间：2021年12月28日

研究团队：芝加哥大学赵英明教授团队

研究内容：该研究报道了一种新型翻译后修饰——组蛋白赖氨酸甲基丙烯酰化(Kmea)，并揭示了甲基丙烯酸酯是Kmea的代谢前体，HAT1、SIRT1和SIRT2分别是Kmea的writer和Eraser。研究使用泛Kmea抗体和质谱法在HeLa细胞中鉴定到27个Kmea修饰的组蛋白位点。

Kmea的发现为甲基丙烯酰辅酶A积累的病理作用提出了一种新的方向，为代谢和表观遗传调控之间的关联研究打开了一个新窗口。

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