Science | 组蛋白泛素化与乙酰化crosstalk，实现染色质酶活性的“精细”调控

2021-04-21 16:02:48, 景杰学术 杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰学术｜报道

组蛋白的翻译后修饰，对于转录、DNA损伤修复及重组等涉及染色质的细胞生物学过程具有重要的调控作用。组蛋白的翻译后修饰由特定的修饰酶完成，但是有一些修饰状态的建立还需要其它位点上已有修饰的协助，这种现象被称为Histone Modification Crosstalk。H3K79甲基化是histone modification crosstalk的典型代表，它由甲基转移酶Dot1L催化，并需要H2BK120上单泛素化修饰的协助。最近研究揭示了H2BK120单泛素化与H3K79甲基化之间crosstalk的机制细节，但是其他的修饰是否参与其调控尚不清楚。

赖氨酸乙酰化（acetylation）在染色质解聚、转录激活和常染色质的维持中起着关键作用，最新研究发现，甲基转移酶Dot1的酶活性同时受到组蛋白乙酰化修饰的影响，激活或抑制组蛋白去乙酰化酶都能够影响H3K79的甲基化水平。但是组蛋白乙酰化调控Dot1酶活性的机制目前并不清楚。
 
近日，Science发表了纽约大学医学院Karim-Jean Armache教授团队题为Regulation of the Dot1 histone H3K79 methyltransferase by histone H4K16 acetylation的最新成果，首次揭示了酵母Dot1通过组蛋白乙酰化和泛素化调节的详细机制。
 

研究人员首先通过体外实验，证实了Dot1的甲基转移酶活性可由H4K16（H4K16ac）特异性激活。组蛋白H4上的其他已知乙酰化靶点（H4K5ac、H4K8ac和H4K12ac）不刺激Dot1的活性。H4K16ac直接激活Dot1的活性，H2B的泛素化（H2BUb）进一步增强了这种效果，从而获得了Dot1的最佳催化速率。
 
为了深入了解H4K16ac的刺激作用及其与H2BUb的协同作用，研究人员进一步解析了Dot1与两种不同核小体的复合物的冷冻电镜结构，一种是同时携带H4K16ac和H2BUb，另一种是只携带H2BUb。通过对比分析发现，当H4K16ac存在时，Dot1以催化构象与核小体结合。H2BUb部分地限制酵母Dot1在核小体上的构象，H4K16ac进一步限制和稳定活性构象的形成。研究人员进一步通过Dot1的定点突变结合核小体的酶分析揭示了调控作用的细节。这些结果表明，H4K16ac和H2BUb对Dot1的变构刺激在H3K79二和三甲基化反应中起关键作用。
 
 H4K16乙酰化刺激Dot1的结构基础
 
总之，本研究揭示了甲基化酶Dot1是如何被组蛋白乙酰化调节的，以及H4K16ac是如何与H2BUb协同调节Dot1的酶活。H4K16ac通过中和沉默蛋白的结合，同时刺激转录关键酶，在开放染色质结构中发挥关键作用。研究为组蛋白修饰crosstalk的相关研究提供了一个范例，即甲基转移酶Dot1的活性通过不同组蛋白修饰之间的crosstalk，以确保表观遗传状态的最精细化调控，这可能代表了染色质酶的一般特性。
 
Dot1引起的H3K79甲基化由H4K16乙酰化和H2BK123泛素化变构刺激
 
值得一提的是，先前针对H3K79的crosstalk研究集中在甲基化与泛素化，该研究引入了乙酰化修饰的新维度，也引起我们对于其他酰化修饰的密切关注，比如琥珀酰化、巴豆酰化等，为未来相关的研究工作提供指导意义。越来越多的研究开始关注多种翻译后修饰的调控与Crosstalk。如2020年7月发表在Cell上的大规模肺腺癌蛋白基因组学研究中，同时开展了磷酸化组学和乙酰化组学层面的分析[2]；神经系统中乙酰化与泛素化相互作用，从而影响学习记忆能力[3]。多种翻译后修饰的综合关联分析，或将提供更全面深入的数据与机制挖掘。

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参考文献
1. Marco Igor Valencia-Sánchez, et al., 2021, Regulation of the Dot1 histone H3K79 methyltransferase by histone H4K16 acetylation. Science.
2. Michael A.Gillette, et al. 2020. Proteogenomic Characterization Reveals Therapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma. Cell.
3. Wang, G et al., 2017, Crucial Roles for SIRT2 and AMPA Receptor Acetylation in Synaptic Plasticity and Memory. Cell Reports.
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