Cell Metabolism | 果糖代谢与功能(二)

果糖对代谢的潜在有害影响最初是通过其对脂质稳态的不利影响而被认识。包括远超典型西方饮食的极高果糖暴露在几天内会引发空腹高甘油三酯血症和脂肪变性，并增强膳食性脂血症。肝脏中和循环中甘油三酯水平变化始终与肝脏DNL（从前体分子合成新脂肪酸）增加有关。事实上，果糖摄入可以在数小时内增加循环甘油三酯中新合成的脂肪酸数量，其被认为是导致与肥胖和NAFLD相关肝脏脂肪积累主要因素。

果糖可以通过多种机制促进DNL（图 3）。果糖代谢物如F1P作为信号分子促进DNL。此外，果糖快速分解代谢而产生的尿酸也被认为可以促进DNL。果糖在肝脏中诱导DNL的主要机制是通过增加对肝细胞F1P的影响，导致GCK与其抑制性结合元件GCKR分离。这有助于增加糖酵解通量并增加肝细胞内磷酸己糖和磷酸丙糖浓度。这些葡萄糖代谢物中的一种或多种可激活ChREBP，导致DNL所需的酶协同上调。通过激活GCK增加糖酵解通量还提供了额外的底物和还原当量，支持DNL和糖原合成。ChREBP是一种进化保守的碳水化合物感应转录因子，在关键代谢细胞类型中高度表达，如肠上皮细胞、肝细胞、脂肪细胞、胰腺β细胞和肾近端小管细胞。ChREBP是碳水化合物介导的肝脏糖酵解酶和脂肪生成酶诱导所必需的，它还反过来激活果糖分解酶补体的表达。肝脏特异性ChREBP敲低或敲除可防止蔗糖和果糖介导的DNL酶和DNL活性诱导。果糖摄入会显著增加ChREBP活性，这在肥胖、糖尿病和脂肪肝患者的肝脏中已被观察到，而ChREBP进而促进肠上皮细胞DNL和乳糜微粒包装。尽管DNL是导致脂肪变性的重要因素，尤其是在肥胖和NAFLD患者中，但脂肪变性肝脏中大部分脂质来自循环游离脂肪酸而不是DNL。因此，DNL和脂肪变性是由不同过程调控，且可以相互分离。DNL对NAFLD和代谢综合征血脂异常的重要性有待进一步研究。

ChREBP在调节DNL酶和其他脂质稳态介质表达方面并不单独起作用。甾醇调节元件结合蛋白1c (SREBP1c)是另一种对营养物质和激素都有反应的脂肪合成酶的主要调节剂。ChREBP和SREBP1c对脂肪合成具有协同作用。胰岛素依赖于AKT和雷帕霉素复合物 1 (mTORC1)途径显著激活SREBP1c。虽然果糖不会直接刺激胰岛素分泌，但随着ChREBP激活，果糖可以独立于胰岛素信号传导激活SREBP1c，不过该机制仍不确定。一部分研究表明，果糖消耗会促进内质网应激，可能诱导蛋白水解裂解和SREPB1c激活。内质网应激还可以激活转录因子 XBP1，该因子独立于其他脂肪生成转录因子来增强脂肪合成酶表达。PPAR-γ辅激活因子1β (PGC-1β)是一种转录辅激活因子，可以增强ChREBP和 SPREBP1c以及其他重要代谢转录因子（PPAR-γ、PPAR-α、雌激素相关受体（ERR) 和肝脏 X 受体 (LXR)）活性。

近期研究揭示果糖可作为肝细胞内脂肪合成底物。果糖代谢中间体可用作肝细胞内脂肪酸合成底物，首先在线粒体中合成柠檬酸，然后从线粒体中释放并被ATP柠檬酸裂解酶 (Acly) 裂解以生成胞质乙酰辅酶 A，乙酰辅酶 A是新脂肪合成的主要前体。不过，Acly基因敲除小鼠研究发现，果糖衍生的碳源可以被用于脂肪酸合成，这表明果糖衍生的柠檬酸盐在DNL中不是必需的，说明果糖碳通过间接途径用于脂肪合成。当果糖被逐渐消耗时，传统的柠檬酸盐途径和微生物群-醋酸盐途径似乎都为合成新的脂肪酸贡献了果糖碳。另外，果糖衍生的代谢物也用于抑制脂肪酸氧化。最近报道表明，抑制脂肪酸氧化可能是果糖促进脂肪变性发展的另一种机制。

图3 果糖激活代谢基因表达

肝脂肪变性是NAFLD最早阶段，在NAFLD患者中，脂肪变性与DNL增加密切相关，并且与VLDL分泌和脂肪氧化有关。由于果糖具有促进DNL和抑制脂肪氧化作用，研究人员推测果糖消耗是NAFLD的主要驱动因素。尽管服用极高剂量果糖的研究证实果糖促进脂肪变性的可能性，但迄今为止，果糖在典型西方饮食中的水平与NAFLD发生之间的关系是多因素的。多项研究表明典型西方饮食中的果糖含量对NAFLD发病率增加有显著影响。

少数 NAFLD 患者会进展为更晚期形式肝脏损伤，包括炎症和纤维化。有证据表明，增加果糖摄入量可能会促进儿童、青少年和成人进展为NAFLD晚期形式。这种促进作用可能是由于其促进脂肪生成和脂肪变性导致，但与果糖代谢独特方面相关的其他机制也可能发挥作用。新研究数据表明NAFLD患者肝细胞能量稳态异常，而果糖可能会加剧这些紊乱。然而，肥胖研究发现果糖摄入改变线粒体形态、线粒体蛋白质组和增加活性氧，对线粒体功能产生不利影响，并导致能量状态和肝脏疾病的变化。最近的研究不仅关注肝脏内果糖代谢直接影响，还关注微生物组和肠道屏障功能变化介导的间接影响。未吸收的果糖是肠道微生物群的燃料，可导致肠道微生物群落变化。肠道微生物群的果糖依赖性改变或果糖对上皮细胞直接影响可能会破坏屏障功能，由于肠道通透性增加导致NAFLD进展。

随着肝脏脂肪和循环甘油三酯的变化，短期高热量蔗糖或果糖摄入可在人类和动物模型中迅速诱导空腹高胰岛素血症。尽管果糖不会刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，但仍会发生这种情况。据推测，这种高胰岛素血症是肝脏和/或外周胰岛素抵抗的指标。大鼠研究中，糖暴露剂量和持续时间对受影响的组织具有显著影响。与葡萄糖相比，极高剂量的果糖和蔗糖（>60%总能量）可在2个月内诱导肝脏和外周胰岛素抵抗。然而，温和剂量（~18%总能量）持续两倍时间只会引起单独的肝脏胰岛素抵抗。与啮齿类动物类似，临床上，等热量和中等热量果糖摄入优先诱导肝脏（而非外周）胰岛素抵抗。

有研究指出，高蔗糖和果糖可引起原代肝细胞糖异生能力增加，可能是由于葡萄糖6-磷酸酶 (G6pc)的果糖依赖性增加。ChREBP对于果糖介导的肠道和肝脏 G6pc上调至关重要。ChREBP-G6pc信号轴在人类中是保守的，可能在高糖饮食环境下导致人类肝脏胰岛素抵抗。大鼠肝脏ChREBP敲低通过未知机制减弱了外周胰岛素抵抗。最近报道表明，KHK敲除小鼠可避免果糖引起的脂肪炎症、胰岛素抵抗和循环脂联素下降。不过，果糖代谢与脂肪功能之间机制尚不确定。果糖还可能通过损害肝脏胰岛素信号传导导致肝脏胰岛素抵抗。果糖诱导的内质网应激和相关的JNK激酶激活和信号传导也被认为是肝脏胰岛素抵抗的原因。由于果糖摄入可能导致脂肪变性，而脂肪变性通常与肝脏胰岛素抵抗有关，因此可能涉及与脂质介导的胰岛素抵抗有关的一种或多种假定的脂质介质。

研究表明，肝脏果糖代谢也可能调节全身氨基酸代谢，尤其是果糖介导的ChREBP激活分别上调和下调BCKDK和PPM1K。BCKDK是一种磷酸化和抑制BCKDH的激酶，BCKDH是支链氨基酸（BCAA）氧化的限速步骤。这种磷酸化和抑制作用被磷酸酶PPM1K逆转。由于肝脏是BCAA氧化的主要场所，这一机制可能有助于解释循环BCAA增加与人类胰岛素抵抗和葡萄糖稳态受损之间的关系。

从含果糖的糖获得享乐奖励会导致其过度消费，引起能量过多摄入、超重和肥胖。一些独立于享乐的其他机制也被用来解释为什么果糖特别容易导致肥胖。例如，果糖摄入可能对影响进食行为的厌食激素和促食欲激素（如leptin和ghrelin）产生不同影响。与葡萄糖相比，果糖降低了与膳食相关的leptin的增加，引起leptin抵抗。此外，果糖对ghrelin分泌的抑制作用较小。这些影响都会促进食物摄入过多和体重增加。

来自人类遗传学和非临床模式生物的研究证据表明确实存在一种负反馈回路解释果糖消耗抑制糖的进一步消耗。FGF21是一种肝源性激素，调节全身燃料稳态。在人类、非人灵长类动物和啮齿类动物中，果糖以ChREBP依赖方式显著增加肝脏FGF21水平。FGF21通过神经回路（包括下丘脑腹内侧的谷氨酸能神经元）发出信号，以抑制碳水化合物进一步摄入。此外，FGF21基因座中常见遗传变异与人类群体的糖与脂肪偏好相关。果糖抑制碳水化合物进一步消耗的效果可能会干扰旨在研究添加糖代谢效应的干预性试验。事实上，多项研究发现，补充糖显著降低其他碳水化合物的自发消耗，限制了实验组和对照组之间总糖消耗量的差异。因此，设计和解释饮食干预试验时，必须考虑这种强烈的负反馈调控。

尽管极丰富果糖的饮食会诱发啮齿动物高血压，但食用SSB与人类高血压之间的关联较弱，尤其是与其他心脏代谢风险因素相比时。果糖可能影响血压的潜在机制包括对肠道盐吸收、肾盐吸收和功能或内皮功能的影响。尽管多项研究揭示尿酸仍然是果糖代谢的标志物，但其在果糖相关病理中的因果作用仍存在争议。果糖喂养可通过促进肠道盐吸收促进高血压。果糖以GLUT5依赖方式诱导肠道阴离子交换剂Slc26a6，Slc26a6基因敲除小鼠对果糖诱导的高血压具有抵抗力，但对果糖喂养的其他不良代谢影响没有抵抗力。果糖消耗可抑制肾素表达，减少肾盐排泄，导致高血压。果糖对血压升高的影响可能与高盐饮食产生协同作用。最近研究表明，果糖也可能使近端小管对血管紧张素II敏感，促进肾盐重吸收。此外，KHK介导的近端小管内果糖代谢可通过激活钠-氢交换器（Slc9a3）来增强盐的重吸收。由于果糖分解酶在肾近端小管中高水平表达，与肾盐处理相关的肾果糖代谢作用可能越来越受到关注。

几乎所有公共卫生关注和大多数科学研究都集中在膳食果糖过量的代谢作用上，但果糖可由葡萄糖通过山梨糖醇（多元醇）途径内源合成。该途径中，葡萄糖被醛糖还原酶（AR，临床为 Akr1b1 ，小鼠为 Akr1b3）还原为山梨糖醇，进而被山梨糖醇脱氢酶 (SORD)氧化为果糖。内源性果糖在生育中发挥重要作用，因为它是精子的主要能量来源。山梨糖醇是果糖合成的直接前体，胎盘也可产生。在禁食成年人血浆中可检测出微摩尔果糖，这与一定程度的内源性产生一致，并且男性果糖水平往往高于女性，可能与睾丸中合成有关。研究发现健康人群体内内源性果糖合成率为5.6-16.7g/天，且果糖产量随着糖的消耗而急剧增加。17g/天的内源性果糖产生率大约是美国人群平均每日果糖消耗量的三分之一，因此在许多人的果糖暴露总量中占很大比例。

空腹果糖血症增加与空腹血糖升高和T2D发生风险相关。由于果糖是由葡萄糖内源性产生，这表明内源性果糖产生的增加是血糖恶化的标志。然而，即使对基线葡萄糖水平和SSB消耗量进行调整后，空腹果糖水平仍与T2D发病风险增加呈剂量依赖性相关，这可能是由于致病性前馈回路，即增加的血糖刺激果糖产生，从而加剧T2D和心脏代谢风险。糖尿病患者血清、尿液和组织中山梨醇浓度增加与糖尿病微血管并发症发生有关。多元醇途径活性在人群中可能存在差异，这增加了山梨醇和果糖水平增加的人群患T2D及其并发症的风险。尽管山梨糖醇水平随着T2D血糖改善而降低，但一些研究表明，某些山梨糖醇和果糖水平高的患者组中难以实现血糖正常化，再次表明内源性果糖增加可能有助于T2D发病。不过仍需要进一步研究了解循环葡萄糖浓度与内源性果糖生成之间的因果关系。动物研究也支持内源性果糖在代谢疾病中的作用。在无果糖饮食的GLUT5基因敲除小鼠中测到微摩尔循环果糖。暴露于10%葡萄糖饮用水中的小鼠会出现代谢综合征特征，包括内脏肥胖增加、高胰岛素血症和脂肪肝，这种效果在AR缺陷和KHK缺陷小鼠中都减弱了。如前所述，具有LDOB突变（F1P分解代谢所需的酶）的小鼠即使在不含果糖的饮食中也会发生显著的脂肪变性，表明内源性产生的果糖足以导致该模型发生代谢功能障碍。

在过去的几年中，研究工作者在果糖代谢的分子生理学及其对代谢疾病的潜在贡献方面取得重大进展。肝脏内过量果糖代谢是果糖相关疾病的主要来源。最近研究发现肠道果糖代谢机制和途径似乎是一种有前途的替代或补充治疗方法，不过还需要进行更大规模和更长期的研究，以确定在不同临床环境下的疗效和安全性，以及在NAFLD和糖尿病人群中的潜在应用。

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