2021-09-17 21:27:09, 景杰学术 杭州景杰生物科技股份有限公司
景杰学术 | 报道
图、衰老的免疫细胞在骨髓中积累并分泌GCA
图、中性粒细胞和巨噬细胞中Gca缺失的小鼠显示骨骼老化延迟
为了筛选骨髓间充质干细胞中潜在的GCA受体,研究人员使用从与His标记的GCA孵育的骨髓间充质干细胞分离的膜蛋白进行液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析(下图A、B),共鉴定出95种与His结合的膜蛋白,从中研究人员选择plexin-b2蛋白(Plxnb2)进行进一步研究。Plxnb2被报道在体外调节BMSC成骨分化和骨血管。研究发现,Plxnb2敲除的BMSCs显示GCA和Plxnb2的结合显著减少(下图E)。Plxnb2沉默(siRNA-Plxnb2)能够消除rGCA抑制BMSC成骨并增强BMSC脂肪生成的影响。动物实验进一步证实,骨髓间充质干细胞中Plxnb2杂合性缺失导致Gca-KO小鼠骨量降低,并消除了再生的骨表型。由此表明Plxnb2可能是GCA的功能性受体,它介导GCA抑制成骨和促进脂肪生成的作用。
最后,研究人员采用改良的选定淋巴细胞抗体法在小鼠体内制备了一系列抗GCA单克隆抗体。其中抗体#4(GCA-NAb)显示出阻断rGCA抑制成骨作用的最高效率,而不影响Plxnb2的表达。GCA-NAb处理部分阻断GCA对骨骼生成的影响(下图A-I)。IP分析显示GCA NAb抑制GCA和Plxnb2的结合(下图J)。GCA-NAb(1mg/kg)尾静脉注射治疗老年(15个月)小鼠,小鼠小梁骨表面的骨钙素+成骨细胞和TRAP+破骨细胞数量更多,脂肪细胞数量和面积显著减少,结果显示该中和抗体能显著改善小鼠骨衰老表型。
总之,该研究首次报道衰老骨髓微环境中存在一群由颗粒钙蛋白GCA阳性的巨噬细胞和中性粒细胞等构成的促炎-促衰老的免疫细胞亚群,其可分泌GCA促进骨衰老。并进一步揭示GCA与PLXNB2受体结合,使其在BMSCs中的下游通路部分失活,并抑制成骨和增强脂肪生成。此外,GCA中和抗体对老年小鼠的骨骼具有有益作用。
值得一提的是,该研究在衰老过程中观察到较高的内毒素水平有助于免疫细胞中GCA的表达。据报道,肠道微生物群通过调节LPS生物合成参与调节衰老相关炎症和血液内毒素水平,菌群的变化可能导致衰老期间内毒素水平升高。这启发我们微生物群免疫系统-骨信号轴将是一个值得期待的切入点。此外,鉴于巨噬细胞和中性粒细胞参与多种病理过程,以GCA+免疫细胞为靶点预防骨骼老化可能不仅为骨质疏松症,而且为多种年龄相关疾病、肿瘤发生、代谢紊乱和组织再生提供一种新的治疗策略。
罗湘杭教授团队长期致力于内分泌代谢病临床与基础研究,本次研究发现免疫调节骨衰老的细胞亚群及分子机制,提出了免疫调控骨衰老新理论,并筛选出针对关键免疫蛋白分子的中和抗体,为骨质疏松症防治带来新希望。中南大学湘雅医院内分泌科李长俊教授为第一作者,罗湘杭教授为通讯作者,并得到了中科院动物研究所刘光慧教授的指导、国家老年医学临床研究中心及器官损伤衰老与再生医学湖南省重点实验室的支持。
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