跟着徐博谈疾病 | 心血管病形成机制&脂质在心血管病的研究报告

一、 背景概述

随着社会经济的迅速发展，尤其是人口老龄化及城镇化进程的加速，我国居民生活方式产生了深刻的改变。中国心血管病危险因素流行趋势明显，导致心血管病患病率在中国持续上升，推算目前心血管病患人数达到3.30亿。另外，心血管病死亡率仍处于持续上升趋势，中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，远高于肿瘤及其他疾病。中国心血管病负担日益加重，已成为我国重大公共卫生问题，心血管病的防治具有重大挑战意义。

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1990~2017 年中国农村居民（上）和城市居民（下）主要疾病死亡率变化图

二、心血管病形成机制及危险因素

心血管病(cardiovascular disease,CVD)是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉和微血管），大多数和动脉硬化有关。动脉粥样硬化是心血管类疾病的主要原因，其病变基础主要为脂质代谢障碍，动脉病变从内膜开始有脂质和复合糖类积聚，进一步形成纤维组织增生及钙质沉着和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄，发展到一定程度会阻塞动脉腔，造成心肌缺血或坏死。

动脉粥样硬化过程中促炎和抗炎的平衡控制着脂质驱动的炎症反应。低密度脂蛋白颗粒被动脉壁蛋白多糖滞留，随后巨噬细胞内吞修饰的低密度脂蛋白形成泡沫细胞，若促炎症和促溶解介质之间的平衡倾向于炎症，则引起不稳定粥样斑块和大的坏死脂质核心产生，不稳定的动脉粥样硬化斑块可能最终导致斑块破裂和局部闭塞动脉血栓。相反，如果这两种介质之间的平衡倾向于促溶解介质，则有利于凋亡细胞的胆固醇外流，死亡细胞的虚泡作用可导致炎症的消除。这些过程促进了小的坏死脂质核心的稳定斑块的形成。

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动脉粥样硬化中的脂质与慢性炎症

随着人口老龄化和不良生活方式的流行，具有高血压、血脂异常和糖尿病等危险因素的心血管病患者人数快速增加。除需进行生活方式干预外，此类患者大部分需进行药物治疗，增加其对心血管病危险因素的知晓率、治疗率和控制率是心血管病一级预防的关键。

2.1高血压

高血压是导致我国居民心血管病发病和死亡增加的首要且可改变的危险因素，约50%的心血管病发病和20%的心血管病死亡归因于高血压。长期高血压可使动脉血管壁增厚或变硬，管腔变窄，影响心脏供血功能。另外，高血压促进加快动脉硬化过程，加速动脉内皮细胞损伤，使血小板聚集形成血栓，引发心肌梗死。

2.2高血脂

2000年以来，我国成人的血脂异常患病率和患病人数明显增加。中国居民营养与健康状况监测研究显示，我国18岁以上人群血脂异常患病率高达40.4%，血脂异常知晓率、治疗率和控制率仅为31%、19.5%和8.9%。高血脂直接导致人体新陈代谢速度减慢，血液流速减慢，血黏度迅速升高，造成心脏供血不足，引发冠心病等心血管疾病。

2.3吸烟

吸烟是引发心血管病的高危因素之一，每天吸烟20支以上的人群中，冠心病的发病率是不吸烟者的3.5倍，死亡率是不吸烟者的6倍。由于烟碱可促使血浆中的肾上腺素含量增高，促使血小板聚集和内皮细胞收缩，导致血液黏滞因素升高。

2.4糖尿病

糖尿病不仅是心血管病的独立危险因素，而且因糖尿病患者一旦发生动脉粥样硬化性心血管疾病，其病变弥漫复杂、预后差，因此近期国内外指南均将糖尿病患者列为心血管病的高危人群。

2.5其他

如肥胖、胰岛素抵抗、年龄增长、性别（男性发病高于女性）、种族、遗传等都是与心脑血管疾病相关的危险因素。

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中国成人心血管病一级预防风险评估流程图

三、心血管病引起脂质代谢紊乱

脂质过氧化产物是一类广泛的高活性化合物，由于直接激活信号通路或修饰其他大分子(包括核酸、磷脂或蛋白质)而产生许多生物学效应。其中，心脏是高度的心肌细胞几乎没有更替的氧化器官，使其特别容易受到氧化损伤所形成的脂质过氧化产物的积累。低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)等脂蛋白由于其在皮下空间的修饰(氧化、乙酰化和聚集)而导致动脉粥样硬化的发展。这些修饰后的脂蛋白会引起内皮损伤，使炎症细胞粘附并向巨噬细胞分化，发生心血管内皮功能障碍和炎症，导致动脉粥样硬化和心血管病。

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脂质氧化作用与心血管病关系图

神经酰胺与传统心血管危险因素关系密切，参与动脉粥样硬化进程，在心血管事件风险预测中有重要的临床指导价值，具有成为心血管相关生物标记物的潜能。神经酰胺是一类复杂的鞘脂，位于鞘脂合成和降解代谢的中心。神经酰胺由两个烃链组成：鞘氨醇长链碱基和通过N-酰化与鞘氨醇长链碱基C-2位相连的 C16-C26链长的饱和或不饱和脂肪酸。

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神经酰胺的结构和以神经酰胺为中心的鞘脂代谢示意图

血清神经酰胺的含量比胆固醇少得多(千分之一)，需要采用灵敏的质谱技术才能精确测量。研究显示，循环中的神经酰胺水平与未来的不良心血管事件(如心肌梗死和中风)密切相关。2016年，一项基于欧洲三个队列的研究首次鉴定出与CVD 高度相关的神经酰胺，用以预测心血管死亡风险。2019年，该团队对神经酰胺评分系统进行了完善，发现磷脂酰胆碱同样参与心血管病的脂质调节，形成了神经酰胺-磷脂酰胆碱风险评分系统2(CERT2)。在三个队列中，神经酰胺结合磷脂酰胆碱评分系统的高危者心血管死亡风险是低危者的3.5~4倍，为心血管的诊断和预后提供了新的潜在临床指标。

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神经酰胺和磷脂酰胆碱脂被用于确定心血管事件和死亡风险的新风险评分(CERT2)

多不饱和脂肪酸影响多种组织的广泛生理功能，包括心脏、肝脏、血管系统和循环细胞。例如在心血管中，体外和动物实验表明，n-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFA)可直接调节心脏电生理，有助于降低心率和心律失常风险。越来越多的证据表明n-3 PUFA可能提高心肌效率、左室舒张充盈和迷走神经张力。在血管系统中，n-3 PUFA降低全身血管阻力，改善血管内皮功能障碍、动脉壁顺应性和血管舒张反应。这些变化共同有助于n-3 PUFA的降压作用。

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n-3多不饱和脂肪酸可能影响心血管疾病风险的生理效应