干货 | 氧化脂质在CVD中的分子机制

2021-05-19 17:47:25, 小迈武汉迈维代谢生物科技股份有限公司

心血管病理生理学概述

心血管疾病是反映了许多影响血管和心脏功能的病理生理学问题，这些问题通常会导致心肌梗死、心力衰竭和中风等疾病。影响心血管疾病发展的风险因素既有可控的，也有不可控的，如年龄、高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病和吸烟，所有这些因素都包括多器官系统，这些系统康复后会导致心血管结构、功能、代谢和生物能发生显著变化。许多心血管疾病患者的终点是心力衰竭，其特征是心输出量减少。心力衰竭不是一个单一的疾病实体，而是一个明确的发病机制，其累积表现为收缩和/或舒张功能衰竭，导致心脏无法满足身体的能量需求。

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心血管病理生理学发展概况

Oxylipins氧化脂质是多不饱和脂肪酸（PUFAs）氧化产生的生物活性脂质。自他们被发现以来，已与许多生物学功能联系在一起，许多其他功能仍在阐明中。检测和定量技术的进步激发了人们使用先进的质谱仪对Oxylipins氧化脂质进行精确检测的研究兴趣。尽管如此，研究Oxylipins氧化脂质的生物学功能仍然受到Oxylipins氧化脂质数量的挑战，迄今为止，已鉴定出超过100种Oxylipins氧化脂质，并且各种Oxylipins氧化脂质功能重叠且相互联系。心血管疾病（CVD）病理包括高脂血症、高血压、血栓形成、止血和糖尿病等过程，这些都与异常的Oxylipins氧化脂质信号传导有关。

氧化脂质的合成

氧化脂质合成受到严格调节并以旁分泌或自分泌的方式发挥作用。游离的PUFA被三个酶家族：环氧合酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素P450（CYP）分解成氧化脂质。环氧合酶（COX）酶将花生四烯酸（AA）转化为类前列腺素（PG和血栓烷）。同样，COX酶可以产生一些羟基代谢物，例如将AA转化为11-HETE和将油酸LA 转化为 9-HODE。脂加氧酶（LOXs）催化羟基脂肪酸的形成，包括：白三烯，脂类毒素、RESOLVIN，保护素，Maresin，hepoxilins和eoxins。LOX酶也代谢AA形成中链（5-，8、9、11、12和15-）HETE。细胞色素P450（CYP）酶最初因其在异源生物代谢中的作用而闻名，可能具有环氧合酶或ω-羟化酶活性。ω-羟化酶（CYP4A和CYP4F）代谢AA并生成ω-端（16-，17-，18-，19-和20-）HETE，而具有环氧酶活性的CYP（CYP2C和CYP2J）则代谢AA和产生环氧二十碳三烯酸（EETs），其通过可溶性环氧化物水解酶（sEH）进一步代谢为二羟基二十碳三烯酸（DHETs）。AA也可以从LA代谢产生。LA的代谢包括上述相同的酶家族；例如，CYP环氧酶会代谢LA形成LA的环氧化合物EpOMEs。EpOMEs被sEH水合形成DiHOMEs，即EpOMEs 的二羟基形式。LOX酶形成LA的羟基代谢产物HODEs。下图举例说明了一些来自AA和LA的氧化脂质以及涉及其生成和分解的主要酶，例如脂氧化酶、CYP环氧酶，ω-羟化酶和环氧化酶。

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花生四烯酸和亚油酸衍生的氧化脂质以及涉及其生成和分解的主要酶

氧化脂质具有广泛的生物学功能，其中许多仍在研究中。它们通过激活PPAR或GPCR产生作用。靶向sEH影响了其催化活性直接影响氧化脂质的水平，例如：EET，DHET，EpOMEs和DiHOMEs，间接影响了其他PUFA途径，例如；HODE和HETE。后者的观察结果可以解释为：由于EET的积累，在sEH -/-小鼠体内通过AA代谢发生的转变，表明不同的脂蛋白途径相互影响。此外，与n-6多不饱和脂肪酸相比，补充膳食的n-3多不饱和脂肪酸在降低炎症介质（类花生酸，细胞因子和ROS）和粘附分子的表达具有多种对抗心血管疾病的健康益处。此外，Lorente-Cebrian 等人在其综述中已充分讨论了n-3 PUFA的有益作用。包括增强的血管功能，心脏保护功能，减少心肌梗塞，心律不齐，心源性猝死，中风等。下图说明氧化脂质参与心血管调节。

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氧化脂质参与心血管调节

氧化脂质在CVD中的分子机制

环氧二十碳三烯酸（EET）

EET是花生四烯酸（AA）的20碳代谢产物，具有多种生理作用。它们是通过细胞色素P450环氧合酶途径从AA产生的。产生四种不同的异构体：5，6-EET、8，9-EET、11，12-EET和14，15-EET。在心脏中，EET在缺血/再灌注损伤中发挥心脏保护作用。EET被归类为EDHF。它们在内皮细胞中通过Ca²⁺和K ⁺通道（BK Ca）诱导血管平滑肌细胞的超极化。EET通过水解酶迅速代谢为相应活性较低的DHET，而sEH是负责EET分解的主要分解代谢途径。并非所有的EETs异构体都是sEH的底物。5,6-EET是sEH的不良底物。实际上，该EET异构体（5,6-EET）和8,9-EET都是环氧合酶（COX）途径的底物。14,15-EET的半衰期为7.9-12.3分钟。EET的其他分解代谢途径包括ω-氧化，β-氧化和链延长。当主要途径（sEH的水解酶）被抑制时，后两种途径变得更加重要。EET产生减少的多态性变体，例如CYP2J2表达降低（变体G-50T）或EETs分解增加， sEH活性增加（变体K55R），增加了冠心病的风险。一些研究人员推测，EET通过特定的细胞表面受体发挥其作用，即EET的不同立体异构体和区域异构体引起不同的反应。许多报道都将EET的信号传导途径与蛋白激酶A（PKA）和cAMP联系起来。

中链羟基二十碳四烯酸（HETE）

中链HETEs是AA通过脂氧合酶（LOX）的烯丙基氧化产生。15-HETE可以转化为氧化脂质（LXs），它们在消炎中起着重要作用。不像EET在肾脏血管中起着扩张作用，12-HETE在肾动脉引起血管收缩。原发性高血压中中链HETE的生成增加，这表明它们可能参与了其发病机理。这些报道指出EET与HETE在血管生物学中具有相反作用。Maayah 等人报道，中链HETE阻断了RL-14细胞中EET的合成并增加了它们向DHET的转化。此外，尽管sEH不直接参与中链HETE的产生或分解，但已发现sEH对于中链HETE介导的细胞肥大诱导至关重要。因此，EET和中链HETE不仅具有相反的作用，而且似乎相互影响。

环氧十八碳烯酸（EpOMEs）

EpOMEs和DiHOMEs被报道提高血管内皮细胞中的氧化应激；DiHOMEs对肾近端肾小管细胞有毒性，静脉注射9,10-EpOME对狗心脏有抑制作用。用12,13-EpOME预处理可保护兔肾近端肾小管原代培养细胞免受缺氧/复氧损伤。此外，通过使用AUDA抑制sEH引起的EpOME / DiHOME比的影响，可改善C57BL / 6小鼠缺血/再灌注损伤的肾脏恢复率。

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可溶性环氧水解酶改变EpOME / DiHOME和EET / DHET比例

9-，13-羟基十八碳二烯酸（9-，13-HODEs）

亚油酸（LA）还通过CYP环氧酶经羟基化作用代谢，从而形成称为羟基十八碳二烯酸（HODEs）的羟基LA代谢产物。13-HODE通过其作为PPARγ激动剂的作用在炎症性疾病中具有抗炎作用。13-HODE增加了前列环素（PGI2）的生物合成，这与犬的平滑肌细胞中的脾脏和冠状动脉舒张有关。9-HODE在大鼠的实验伤口愈合模型描述为促炎性，而13-HODE可防止血小板在人血管内皮细胞粘附。

前列腺素

前列腺素包括前列腺素和血栓烷。前列腺素G2和H2，它们是由COX同工型（1和2）形成的AA代谢物，获得转换成4个主要生物活性的前列腺素PG（D2，E2，I2和F2α）和血栓烷（TXA2和TXB2）。大多数前列腺素PG具有促炎作用。然而发现PGE2也具有抗炎作用，通过上调cAMP并诱导抗炎IL-10的分泌。同样，PGD2可减轻胸膜炎和结肠炎实验模型中的炎症反应。6-酮-PGF1α是一种稳定的代谢产物和PGI2的标记物，可通过环氧合酶（COX）产生。6-酮-PGF1α在人类中是与心血管和高血压事件负相关。PGF2α诱导牛，犬和人冠状动脉的血管收缩。PGF2α与心脏功能障碍和心脏肥大相关联。TXA2诱导血管收缩和血小板的聚集。