Cell Metabolism|肥胖中代谢组的严重紊乱与健康风险有关

Profound Perturbation of the Metabolome in Obesity Is Associated with Health Risk

肥胖中代谢组的严重紊乱与健康风险有关

肥胖是当今社会健康所面临的最普遍问题之一，肥胖是一种异质性和复杂性疾病，BMI无法精确地测量。体重超标会显著增加患糖尿病和心血管疾病等疾病的风险。以前的研究已经确定了与肥胖相关的代谢特征，包括支链和芳香氨基酸以及甘油和磷酸胆碱水平的增加。然而，先前的研究受到了关注相对较少的代谢物、个体或肥胖表型的限制。为了理解代谢紊乱与肥胖状态之间的关系，本研究分析了2396个个体，包括纵向测量体重指数(BMI)、拟人化数据、全身DEXA扫描和代谢组学，并结合基线遗传风险。

代谢组学、基因组测序

本研究将TwinsUK队列中832，882名和861名欧洲血统的无血缘关系个体的BMI的个体代谢产物水平进行了比较，时间跨度为8-18年，共3个时间点。本研究鉴定307个代谢物至少在一个队列和时间点上与BMI显著相关（图1A）。鉴定的83种代谢物在两个队列中显示出了一致的作用方向，其中的49种具体统计学意义（图1B）。与BMI相关的49种代谢物主要是脂质（n=23），氨基酸（n=14），核苷酸（n=3），多肽（n=3）和其他种类（n=6）（图1B）。49种代谢物大部分（n=35）随着BMI的增加而增加，大多数代谢物随体重指数呈线性(成比例或成反比)变化（图1C）。

 图1

使用49个与BMI相关的代谢物建立一个模型预测BMI，在一半的测试数据中发现这个模型可以解释39.1%的BMI变化（图2A）。然后利用基于代谢物特征的模型定义mBMI，即基于代谢组学的预测BMI。在建立了使用mBMI预测BMI的模型后，将参与者分为五组（图2A）。其中三组运用mBMI进行预测有80%个体与实际BMI保持一致。他们的特征是有正常BMI（18.5-25），超重（25-30）或肥胖（＞30）。另外两个组被定义为离群值：包括个体预测mBMI显著低于实际BMI（mBMI << BMI）或mBMI显著高于实际BMI（mBMI >> BMI），这2个组有相同的体重和年龄分布（图2B）。在这些队列中的一些代谢健康表型值有不同的分布。 mBMI明显低于实际BMI的个体的表型特征水平与正常体重组更相似，mBMI明显高于实际BMI的个体的表型特征水平与肥胖组更相似 （图2B-2C）。  

 图2

最近的研究表明，新陈代谢健康肥胖者可能比正常体重的新陈代谢健康者面临更高的负面健康后果的风险。那么随着时间的推移离群人群是否更有可能变得肥胖？本研究发现那些mBMI高于BMI的人群更有可能体重增加，在8-18年的随访中转变为肥胖表型。例如，32.8%的正常体重但有超重或肥胖代谢组的人在第三个时间点转变为超重或肥胖，而正常体重但有健康代谢组的人只有24.8%。然而,这种关联并不强烈支持。总体而言，个体的mBMI状态随着时间的推移保持相对稳定。当一个人的体重增加然后减少时，他们的mBMI也随之增加，没有一种代谢产物能显著预测随后的BMI变化（图3A-B）。

图3

肥胖被认为是心血管疾病和缺血性中风的危险因素。本研究发现mBMI/BMI组在心血管事件基线报告中存在显著差异。特别是，mBMI << BMI离群组没有心血管事件史，而mBMI >> BMI离群组的心血管事件比例与超重和肥胖个体相似（图3C）。基线时，379人也获得了关于血压药物使用的信息，与mBMI << BMI组相比，mBMI >> BMI组的使用率非常高（图3C）。

本研究在随访期间记录了1573人的53次心血管事件(心肌梗死、心绞痛或血管成形术)或中风，健康代谢组(BMI正常、超重或肥胖)的参与者每百人中有2.6次发病。代谢肥胖的个体每百人中有3.4(正常/超重BMI)次和4.4(肥胖个体)次发病。然后进行了一项正式的生存分析，让参与者在第一个时间点之后发生心血管事件，发现那些代谢更健康的人发生的心血管事件的可能性更少或更晚（图3D）。

首先研究了导致高BMI的已知遗传因素。计算大量肥胖和BMI GWAS(全基因组关联研究)文献中已知的关联来计算BMI的多基因风险得分，研究具有最高多基因风险分值的个体是否会对代谢组学和拟人化数据、胰岛素抵抗和DEXA测量值产生显著干扰（图4）。虽然数据不支持多基因风险的强大作用，但有趋势表明，较高的多基因风险得分与较高的android/gynoid比值(p = 0.04)、腰臀比(p = 0.03)和甘油三酯(p = 0.01)相关。然而，多基因评分和mBMI之间没有统计学联系。

对肥胖症中罕见变异的研究发现，黑素皮质激素4受体(MC4R)突变具有足够大且清晰的影响。作为一组，MC4R携带者的BMI显著高于非携带者(p = 0.02)，舒张压、胰岛素抵抗和体脂百分率也明显高于非携带者（图4）。

mBMI显著低于实际BMI的个体，其BMI多基因风险得分高于其他组。相比之下，那些mBMI在很大程度上高于他们实际体重指数的人群多基因风险得分较低（图2B）。这一结果将支持这样一种观点，即BMI的多基因风险评分可能捕捉到一种拟人化的表型(体型较大的个体)，而不是与肥胖的独特联系。

研究不同遗传背景的肥胖个体是否与其他肥胖个体有不同的代谢组学特征。线性回归显示，无论是在整个人群中，还是在肥胖人群中，任何单一代谢产物与多基因风险或MC4R携带者状态之间均无显著相关性。这一结果意味着代谢物不太可能是解释肥胖潜在遗传学的中间表型。虽然已知代谢物水平存在较强的遗传成分，但在肥胖状态下发生的代谢扰动大多是对肥胖的反应，而不是共同的遗传机制。

 图4

1.肥胖导致血浆代谢组的严重紊乱。

2. 在任何给定的BMI下，异常的代谢组与不同的健康结果相关。

3. 在任何给定的BMI下，不同的遗传肥胖风险不会改变代谢组。

4.代谢组学特征可以有效地跟踪肥胖的变化。