脂滴——冠状病毒等研究新靶点

2020年，关于抗新冠病毒COVID-19高效药物研发的新闻一直没有间断。老药和新药，调节机体免疫的和抑制病毒复制等……各种报道不断进入人们的视线。那么，问题来了，有没有一个平台能对药物的抗病毒效果进行高通量的评估，加速这一筛选进程呢？

接下来，给大家分享介绍下国际上应用Yokogawa CQ1高内涵筛选平台所取得的一些进展。 

来自密歇根大学药物再利用中心的科学团队，基于生物成像，利用FDA已批准的药物库，通过SARS-CoV-2病毒感染HUH7肝癌细胞，检测脂滴的表达，检测病毒的核衣壳（病毒蛋白质衣壳和衣壳中心包含的病毒核酸的合称）表达，在Yokogawa CQ1高内涵分析系统上实现了抗COVID-19病毒药物的快速筛选。同时，结合CQ1的Cell Painting表型筛选和深度自学习功能，能够更深入理解感染的过程和感染机制，找到干扰病毒周期并保护人类细胞免受损害的药物。

该团队利用此平台已经发现了若干潜在的有效药物，并准备对其中的药物开展临床实验和机理研究。

SARS-CoV-2病毒对人肝细胞的侵染程度及三维定位

细胞核，蓝色-Hoechst 33342染色；脂滴，绿色-HCS lipid Tox Green染色；冠状病毒（SARS-Cov-2），紫红色-核衣壳抗体。

脂滴由极性单磷脂层包裹疏水核心组成，是细胞内诸如三酰甘油、胆固醇酯等中性脂的贮存场所，近年来研究发现，包括病毒、细菌、寄生虫在内的一些病原微生物都能与脂滴相互作用。

为病原微生物提供营养物质及能量

结核分枝杆菌感染宿主肺泡巨噬细胞后，局部炎症反应导致免疫细胞向感染部位聚集，并形成肉芽肿。

为病毒复制提供组装平台

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的复制发生在内质网上，而组装则发生在脂滴表面,病毒衣壳蛋白core蛋白和非结构蛋白 5 (NS5A)蛋白在其中发挥重要的作用。

抵御病原微生物的感染

脂滴在病原微生物感染后的免疫反应中发挥重要作用。结核分枝杆菌、HCV、刚地弓形虫等病原微生物感染都会引起宿主细胞内脂滴数量增加。脂滴的核心由磷脂和中性脂组成，在酶的作用下可以释放花生四烯酸。花生四烯酸是合成前列腺素、白三烯等类花生酸的主要底物，在脂滴中也存在合成类花生酸的酶类，包括环氧化酶(COX),前列腺素E2合成酶(prostaglandin E2 synthase)、白三烯 C4 合成酶(leukotriene C4 synthase)等，而类花生酸是参与炎症反应的重要信号分子。

格莱斯顿病毒学和免疫学研究所(GIVI)的研究者们发现：丙型肝炎病毒（HCV）的感染活性需要一个与肝脏脂肪储存相关的酶。这个发现可能提供一个治疗丙型病毒性肝炎感染的新策略。DGAT1是一个帮助脂肪滴形成的酶。Eva Herker博士带领的格莱斯顿的团队发现在缺乏DGAT1活性的肝细胞中HCV感染和病毒颗粒的产生严重受影响。DGAT酶产生储存在脂肪滴中的脂肪，脂肪滴对于HCV复制很重要。Herker博士表示，“HCV特异地依赖一种DGAT酶，即DGAT1。当我们用药物抑制DGAT1时，肝脏通过其他DGAT酶仍然可以产生脂肪滴，但是HCV不能利用这些脂肪滴。”

荧光标记的TDP-43在细胞质中形成相分离液滴，观察其融合的动态过程。（B和C）TDP-43删除入核序列（DLS）后，在细胞质内的积累量增加，形成明显的相分离液滴（绿色荧光），并且会招募正常转入细胞核内的TDP-43（红色荧光）。

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