仿制原料药小试开发合成与分析

合成

筛选合成路线，选择工艺方法

Ø  实验对比不同合成路线的优劣，特别关注可行性与杂质控制

Ø  选定工艺路线，对样品进行结构确证

Ø  尽量了解清楚杂质的结构与产生机理

Ø  初步选择API的晶型

分析

开发分析方法

Ø  开发原料、关键物料、中间体、成品的分析检验方法

Ø  开发稳定、可信的中控方法

Ø  检验合成开发中出现的杂质

样品提供

Ø  API：≥1.0g，纯度不低于95%

Ø  分离、纯化得到符合要求的样品，送交分析部门保存，作为今后检验的对照品使用

合成

工艺优化，最终得到小试工艺

Ø  说明工艺参数对于反应的影响，并对每一步反应的工艺参数进行优化

Ø  突出关键影响因素与关键控制点，找到最佳的反应条件

Ø  优化每一步反应的后处理条件，提纯过程必须去掉柱层析分析，只能采用洗涤、萃取、结晶等工业化可行的方法

Ø  主、副反应机理的研究

Ø  杂质的分离与合成，并特别说明除杂原理

Ø  高毒性、基因毒性物质的除杂原理

Ø  如果产物有手性，要特别说明手性控制方法

Ø  如果产品有晶型问题，要找到得到正确晶型的方法

分析

完善分析方法，开展初步的质量研究工作

Ø  着手建立原料、关键物料、中间体、成品的质量标准

Ø  建立手性物质的分析方法

Ø  建立稳定、可靠的晶型检测方法

Ø  对于高毒性、基因毒性物质，要建立稳定可靠的检测手段

Ø  完成原料、关键物料、中间体、成品的影响因素实验

Ø  着手研究成品的稳定性实验，特别是加速实验，找到合适的包装方案

样品提供

按要求提供中间体、成品、杂质的对照品

Ø  API：提供连续三批的符合药典标准的API，每批不低于50g

Ø  中间体：提供每一步反应的中间体，不低于20g

Ø  杂质：分离、合成得到有关杂质，每一种杂质的量不低于0.10g

合成

连续三批稳定的公斤级实验

Ø  按照要求完成公斤级实验验证

Ø  调整相应工艺参数以适合公斤级甚至是工业生产的要求

Ø  如果工艺有较大变动，要返回小试优化阶段，补充完成相应内容，调整好之后方才可以进行下一次的公斤级实验

分析

有针对性的进一步优化分析方法并开展质量研究

Ø  建立成熟的原料、关键物料、手性物质、中间体、成品的检测方法

Ø  建立稳定可靠的中控检测方法

Ø  继续AIP的加速实验，明确影响因素和储存条件

样品提供

API：连续三批符合药典标准的产品，每批不低于500g

小试每个阶段都需要用到理化分析仪器，液相色谱和质谱是最为关键的仪器。我门推荐以下产品：