原辅料相容性的4大主流分析法

1.药物和辅料的相容性

辅料自身并不具备相容性，在制剂中起到固定作用，通常是通过调节环境因素来确保药物理化性质的稳定。在一些特殊药物的设计中，应充分考虑有效成分和辅料的相容性。有时辅料会导致有效成分分子发生异构化，晶型转化等不良反应。

1) 物理作用

有效成分和辅料发生的最常见的相互作用是物理作用，主要包括吸附作用和包埋作用。

吸附作用：在药物生产过程中，药物分子和辅料分子常常会通过范德华力或者静电作用相互吸附，这一过程可以有效提高药物溶解度和润滑程度，提高药物质量。但当该反应过度进行导致吸附力过强时，解吸附力就相对较弱，药物进入体内难以扩散，导致药物利用率降低，甚至影响药物质量。

包埋作用：通常发生在片剂中。片剂中，常常通过加入辅料使药物小分子和辅料表面大分子结合从而得到均一、稳定的制剂。但是当包埋作用过度时，就会影响药物的释放，降低药物的生物利用度。一般在将羟丙基甲基纤维素等类粘合剂加入亲脂性药物时常常会出现这种现象。

物理作用的影响：物理作用的失衡可能带来的影响不仅体现在药物利用率低，还可能干扰到制剂稳定。当吸附包埋过度时，药物难以释放，药物不能充分溶解到溶剂中，导致含量测定以及质量分析等出现一定偏差，影响质量控制。所以在选择辅料时应当考虑物理作用，选择适宜的条件和溶剂等。

2) 化学作用

作为无机物和有机物的混合，辅料和药物的化学反应则更加多见。氢键作用、沉淀反应和水解反应等无不影响着药物作用效果。尤其是沉淀反应发生时，常会被误解为药物变质。除此之外，活性成分和辅料的混合方式以及处理方法也会在一定程度上影响药物和辅料的反应。通常来说，药物和辅料的相容性研究并没有一个统一的规定。一般情况下，采用的方法是基于药物和辅料的物理化学性质决定的，考虑到适用性等之后建立相应的模型进行实验。在异丁普生和辅料相容性的实验中，Mura等人采用了搅拌、研磨等方法制取样品，并得出研磨能够促进药物和辅料之间化学反应的结论。盐酸甲氧氯普胺和乳糖的 Mailard反应中研磨时间越长，反应越迅速，所以经过研磨得出的样品溶解速度会大于普通制法得到的样品。

2.常见分析方法

从 20世纪 70年代开始，反射光谱法应用到土霉素和三硅酸镁辅料之后，多种分析方法并存在辅料质量分析中，其中尤为突出的是TA、HPLC、XRPD、FTIR。

1) TA热分析法（thermalanalysis，TA）

是在升温过程中把辅料和有效成分的物理化学性质变化作为温度函数进行统计研究的实验方法。TA法中，具体的分析方法又包括热重法、热差分析等方法。其中示差扫描量热法（differential scanningcalorimetry， DSC）不仅方便快捷，而且灵敏度高、药物耗费量较少，常常用于原料药鉴别、预测相互作用等方面。示差扫描量热法在测量过程中主要是比较多元混合物和单一物质的热曲线，通过差异进行具体分析：

（1）常温条件下反应较慢，但温度提高后反应速度极大加快，则可能是药物和辅料之间发生了反应；

（2）水分对药物和辅料的作用；

（3）某成分的物理化学性质变化导致了环境物理化学性质的变化，从而改变其他成分的性质。所以 DSC的分析方法具有一定的局限性。

2) 高效液相色谱法（HPLC）

通常是进一步确认的方法。在阿昔洛韦和乳糖反应确认的过程中， Monajjemzadeh等人就采用了 DSC初步分析，并采用HPLC进行进一步确认。一般将 HPLC作为 DSC 的互补技术，确认 DSC 的分析结果。HPLC 法的应用范围一般是高温不稳定药物，加速试验下用该法测定主药和辅料混合物中有效成分的含量变化来确认药物是否降解。但这种方法确认后依然得不到足够精确可靠的数据，可以通过 NMR等方法进行进一步确认。HPLC的方法具有分离效能高、灵敏度高等特点，湿度、温度几乎不能影响 HPLC的测量结果。

3) X射线粉末衍射法（X-raypowderdiffraction，XRPD）

常用于监测药物生产过程中药物和辅料的形态转化、晶型转化以及水合变化等程度，在近代的药物生产中也常用于药物辅料的相容性研究中。在应用时通过比较辅料和有效成分混合组，单一辅料组和有效成分晶面间距和相对衍射强度等数据来判断药物和辅料之间是否存在着相互作用 。也有一部分应用是通过结晶度的变化来反映一定的处理方法对于药物稳定性的影响。该种方法通常作为TA 验证结果确认的手段，与TA 互补验证，能够有效判定药物和辅料的相容性。优点在于不需要前处理，而且操作简单快速，得到结果十分精确。

4) 傅里叶变换红外光谱法（fourier transform infraredspectroscopy，FTIR）

使用时，首先得到原料药与药物和辅料混合物的红外光谱图，然后通过光谱图反映的信息得出是否出现了新物质，并由此揭示作用的机制。在短时间里就可在不破坏药物本身性质的前提下测定出药物和辅料的结构晶型等变化。同时，在使用FTIR 时不能同时使用HPLC，因为HPLC 会加速酸碱反应从而影响FTIR 的测定结果，常常会出现官能团的重叠峰而无法得出准确的结论。FTIR 主要用于考察固体药物和辅料的化学作用。