Nat Commun | 糖基化修饰组学揭示高级别浆液性卵巢癌亚型及临床预后分析

2020-12-23 18:12:04, 景杰学术杭州景杰生物科技股份有限公司

景杰学术 | 报道

题目：Glycoproteomics-based signatures for tumor subtyping and clinical outcome prediction of high-grade serous ovarian cancer

发表时间：2020年12月1日

期刊：Nature Communications

影响因子：12.121

作者及单位：来自美国约翰霍普金斯的研究者们

主要结论：蛋白质糖基化修饰与高级别浆液性卵巢癌分子分型呈现出高度相关性，且HGSC患者肿瘤中糖蛋白伴随无唾液酸、高甘露糖糖链添加时，其预后更差。

卵巢癌是最常见的女性生殖系统肿瘤及恶性妇科肿瘤的之一。高级别浆液性卵巢癌（HGSC）高居致死卵巢癌之首，大多数患者就诊时已属晚期，恶性程度较高，且表现出高度的肿瘤异质性和多样性。近年来，随着高分辨质谱等技术的日益发展，已有一些从多组学（转录组、蛋白组、磷酸化修饰组学等）层面对高级别浆液性卵巢癌进行大队列研究的成功案例（如2020年4月14日，来自MD安德森癌症中心的卵巢癌治疗专家Anil K. Sood研究团队整合不同临床诊断分型HGSC的多维组学信息，对原发性和多发性转移灶的高度临床诊断注释的HGSC样品的分子和细胞特征差异进行了分析，研究成果发表在国际著名期刊Cell Reports上）。这些研究对该疾病的分子分型，临床诊断或者药物治疗方面起到了重要的指导意义。

糖基化作为最经典的蛋白翻译后形式之一，已知其在肿瘤发生发展，如细胞-基质互作、信号传导、肿瘤转移等过程中都发挥重要作用，并且其修饰集团的多样性和位点多样性等因素又可导致肿瘤异质性提高。但是，糖基化在HGSC，尤其是HGSC实体肿瘤当中的研究却相对匮乏。

文章概述

近日，来自美国约翰霍普金斯的研究者们在国际著名学术期刊Nature Communications上发表了重要研究，探讨蛋白质糖基化在高级别浆液性卵巢癌当中的作用。作者对119例HGSC组织样本进行了高通量糖基化修饰组学分析。聚类分析可将所有样本分成三类肿瘤亚型，且N-糖结构与肿瘤分子分型呈现出高度相关性，比如岩藻糖基化与间充质亚型之间的相关性等。进一步的生存分析显示，完整的糖基化肽段信息与间充质亚型HGSC临床预后差有关。除此之外，作者对mRNAs、蛋白质、糖基化位点和修饰肽段进行了整合分析，糖蛋白主要受到其本底蛋白及糖基化相关调控酶的表达量影响，而与mRNA呈现非常弱的相关性。此研究不仅对HGSC糖基化发生过程进行了观测，更为我们深入理解糖基化在肿瘤发生发展、诊断治疗等方向的作用提供了科学依据。

1、基于糖基化组学的HGSC分子分型

研究者对共119例HGSC肿瘤样本（已经进行了转录组和蛋白组检测）进行了基于iTRAQ定量技术的N-糖基化修饰组学研究。作者利用两种不同的策略对糖基化进行研究，共有455个包含糖基化位点的肽段和351个完整糖肽（impact glycopeptide，IGP）在所有肿瘤样本中都获得定量信息。通过无监督聚类分析，糖基化组学结果将肿瘤分成三个亚型，并且可以区分出五个糖肽组别IGP 1-5。IGP 1/2 两组中糖链以甘露糖占比为主，而IGP 4/5 两组中以岩藻糖占比为主，IGP 3 则以唾液酸为主。除此之外，不同的肿瘤亚型又呈现出不同的糖肽组合偏好性，亚型1/2/3中分别高表达IGP 3/4/1糖肽。而这些糖肽主要匹配到一些细胞外基质、溶酶体和补体途径蛋白（Figure 1）。

Figure 1 基于糖基化组学的HGSC分子分型

2、完整糖肽特色与临床生存的相关性

为了进一步观测糖基化组学的聚类结果是否与临床预后呈现相关性，作者对三个亚型的患者进行了生存分析。Cluster 3 呈现出最差的5年生存系数，而Cluster 2 拥有最长的生存年限。然后作者又从每个IGP 组别中挑选出一些高质量适合生存分析的样本，结果显示IGP 1 比IGP 3 或者IGP 4 都具有更好的临床预测能力，IGP 1 高表达预示着患者预后显著变差。综上，作者发现当HGSC患者肿瘤中糖蛋白伴随无唾液酸，高甘露糖糖链添加时，其预后会更差。这也再次印证了完整糖肽信息对于临床预后的重要性（Figure 2）。

Figure 2 完整糖肽特色与临床生存的相关性

3、糖肽与mRNA和蛋白的相关性

为进一步探索多层组学信息之间的关联性，作者将基因与mRNA、蛋白和糖肽水平进行了联合分析。在所有鉴定到的糖基化蛋白中，其mRNA与蛋白水平关联系数约为0.428，这与过往HGSC研究中的报道相近。当进一步区分不同类型糖肽时，作者发现唾液酸糖肽与糖蛋白关联性最高，达到0.648。而高甘露糖和岩藻糖肽段分别得到0.572和0.618的关联系数（Figure 3）。整体而言，IGP 1 组中几维分子信息的关联性最强。

Figure 3 糖肽与mRNA和蛋白的相关性

小结与展望

本文通过对119例HGSC组织样本进行了高通量糖基化修饰组学分析，深入探讨了蛋白质糖基化在高级别浆液性卵巢癌当中的作用。作者不仅通过糖基化蛋白特色将所有样本分成三类肿瘤亚型，更发现N-糖结构特色与肿瘤分子分型呈现的高度相关性，比如岩藻糖基化与间充质亚型之间的相关性等。进一步的生存分析显示完整的糖基化肽段信息（高甘露糖）与HGSC患者临床预后差有关。除此之外，作者对mRNAs、蛋白质、糖基化位点和修饰肽段进行了整合分析，糖蛋白主要受到其本底蛋白及糖基化相关调控酶的表达量影响，而与mRNA呈现非常弱的相关性。不同的糖型也呈现出与mRNA和蛋白的关联性差异。此研究不仅对HGSC糖基化发生过程进行了观测，更为我们深入理解糖基化在肿瘤发生发展、诊断治疗等方向的作用提供了科学依据。

糖基化修饰组学

糖基化修饰（glycosylation）是一种重要且广泛存在的蛋白质翻译后修饰方式。生物体内一半以上的蛋白存在糖基化修饰，包括转录因子，糖代谢相关酶类等。

参考应用与案例

生理机制研究：糖基化修饰影响蛋白质空间构象、活性、运输和定位，广泛参与到细胞间识别、调控、信号传导、免疫应答、细胞转化等生理过程。

※ 案例：SIRT1的O糖基化修饰调控细胞应激反应

O-GlcNAcylation of SIRT1 enhances its deacetylase activity and promotes cytoprotection under stress. Nature Communications (IF=12.121).

病理研究：异常的蛋白质糖基化修饰通常与许多疾病的病理进展有关，包括癌症、神经退行性疾病、肺部疾病、血液疾病和遗传病等。大多数糖蛋白质是潜在的药物作用靶标，这使糖蛋白成为临床和生物学研究中一类重要目标。

※ 案例：磷酸化/糖基化修饰组学揭示肝母细胞瘤调控机制与潜在治疗靶点

Global profiling of O-GlcNAcylated and/or phosphorylated proteins in hepatoblastoma. Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=13.493).

疾病生物标志物：糖基化蛋白通常位于细胞表面且容易分泌到循环系统中，具有作为疾病诊断生物标志物的巨大潜力。

※ 案例：Cancer Cell：多维组学整合分析，揭示早期胃癌的分子特征

Proteogenomic Characterization of Human Early-Onset Gastric Cancer. Cancer Cell (IF=26.602).

农林领域：糖基化修饰广泛应用于农林领域研究，研究证实糖基化修饰参与调控植物免疫、生长发育、逆境胁迫等重要生物学过程。

※ 案例：种康院士团队揭示糖基化和磷酸化介导冬小麦春化反应开花的新机制

The protein modifications of O-GlcNAcylation and phosphorylation mediate vernalization response for flowering in winter wheat. Plant Physiology (IF=6.902).

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参考文献：

Jianbo Pan et al., 2020. Glycoproteomics-based signatures for tumor subtyping and clinical outcome prediction of high-grade serous ovarian cancer. Nature Communications.

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