Cell Metabolism | 肥胖个体中肠道菌群会影响记忆功能

2020-10-16 09:23:46, Qi 麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

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人类整体寿命的延长以及肥胖症和代谢紊乱患病率的增加已经导致全球范围内认知功能正在加剧下降。肥胖已被确认为认知障碍的危险因素，而相反，认知功能障碍也被认为是暴饮暴食和肥胖的诱因之一【1】。越来越多的证据支持肥胖与肠道菌群，以及肠道菌群与认知障碍之间存在必然关系【2,3】。例如无菌小鼠会出现恐惧消退学习（fear extinction learning）能力缺陷，瑞士乳杆菌的施用可以防止西方饮食引起的记忆障碍以及长双歧杆菌在物体辨别任务中能产生积极作用等【4-6】。但是需要注意的是，这些研究都是在小鼠模型中完成的，关于人类的研究证据却寥寥无几。

2020年10月6日，来自西班牙庞培法布拉大学的Rafael Maldonado课题组和来自乔斯·特鲁塔大学医院José Manuel Fernández-Real课题组在Cell Metabolism杂志上合作发表了题为“Obesity Impairs Short-Term and Working Memory through Gut Microbial Metabolism of Aromatic Amino Acids”的文章，在这项研究中，作者通过评估肥胖和非肥胖受试者的大脑结构（MRI）和功能（神经心理学测试），确认其与肠道菌群及血液和粪便中代谢组的联系。此外，作者通过将人类粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）到小鼠中，证实来自肥胖受试者的菌群会导致受体小鼠的短期记忆评分降低，芳香族氨基酸（aromatic amino acid, AAA）通路以及前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）中与菌种簇相关的炎性基因发生改变。

首先，作者对116名中年受试者（65名肥胖被试和51名非肥胖被试）进行记忆检测和肠道元基因组（Metagenome）分析，观察到肥胖受试者的学习（learning），即刻回忆（immediate recall），短暂延迟回忆（short delayed recall）和工作记忆（working memory）功能受损，并鉴定出厚壁菌门的几类菌种（梭菌属，瘤胃球菌属，优杆菌属）与记忆力得分呈正相关，而拟杆菌属和变形杆菌属主要与记忆评分呈负相关。

接下来，作者想知道与特定类型记忆功能存在相关性的菌种是否与负责这些记忆的脑区相对应。作者通过MRI对143名受试者的言语记忆和工作记忆涉及的不同脑区的体积进行评估，并发现言语和学习记忆与左右海马体的体积相关，而工作记忆与右额眶下（frontal inferior orbital, FIO）的体积相关。结合先前的元基因组分析，可以发现与海马体积相关的元基因组功能也与言语记忆相关，而与FIO体积相关的元基因组功能同时也与工作记忆相关。

随后，作者使用基于随机森林（random forest）机器学习变量选择技术进行了代谢组范围内的关联研究（metabolome-wide association studies, MWAS），以识别血浆和粪便中代谢物与记忆力评分的相关性。所有记忆评分均与芳香族氨基酸的色氨酸，酪氨酸和苯丙氨酸及其分解代谢产物的血浆水平变化相关。值得注意的是，这些芳香族氨基酸是5-羟色胺和多巴胺的前体氨基酸，而认知功能相关脑区大量受到多巴胺能和羟色胺能传入神经的支配，这两种神经传递的改变早已被证明与学习和记忆障碍有关【7】。且色氨酸和酪氨酸均与记忆评分呈正相关，与以往研究结果一致，即口服色氨酸可以改善啮齿类动物的记忆获取，巩固和储存【8】。

最近有研究提出，慢性低水平炎症介导了肥胖患者的认知能力下降过程【9】。在这项研究中，也获得一致的结果，例如BMI与hs-CRP存在强正相关，血浆色氨酸水平与hs-CRP呈负相关。其他与认知功能相关的代谢物如神经递质乙酰胆碱的前体胆碱，其代谢产物甜菜碱在血浆中的水平与记忆力得分相关；此外，已被证明可以参与认知调节的内源性大麻素和可以逆转啮齿类动物海马损伤及记忆障碍的花生四烯酰乙醇酰胺也被检测到其水平与记忆得分呈明显正相关。

那么上述研究检测出的与人类认知和记忆功能相关的菌群是否能在小鼠中得到验证呢？作者将来自22名人类受试者的菌群（11名具有低记忆评分，11名具有高记忆评分），以盲式（即研究者实施实验时不清楚粪便来源）口服给个体小鼠，与服用生理盐水做对照的小鼠进行比较。作者分别通过条件性恐惧实验（fear conditioning test）和新对象辨别实验（novel object recognition test, NOR）这两种经典的检测小鼠情绪记忆和认知记忆模型来完成验证。结果显示，与对照组相比，接受非肥胖者供体菌群的小鼠NOR 24h（长期记忆）分数显著提高（认知记忆能力增加），其中梭菌属，瘤胃球菌属和罗氏菌属与此得分增加相关；而数种拟杆菌属与此得分呈负相关。并且对代谢物的检测（如色氨酸代谢）结果也与人类结果相一致。最后，作者对小鼠PFC的RNA测序发现与NOR 3h（短期记忆）得分相关的几类重要基因：编码与年老动物记忆缺陷相关的甲状腺素运载蛋白的基因，编码多巴胺转运蛋白的slc6a3基因，5羟色胺受体基因htr1a和htr2a，叶酸受体基因folr1，进一步强调了芳香族氨基酸，叶酸代谢和记忆之间的关联。此外，在炎症级联反应和记忆巩固中至关重要的核因子基因nfkb1，也与短期记忆直接相关。

图1，肥胖个体肠道菌群代谢物对记忆功能的影响

总体而言，这项研究鉴定出一个与言语记忆和工作记忆，大脑相关区域体积，血浆和粪便色氨酸代谢，前额叶皮层中5羟色胺受体表达等同时相关的一组肠道微生物生态系统，为鲜有研究的人类肠道菌群与记忆功能的相关性提供证据。然而这一结论是基于横断面研究和一年纵向研究的结果，有必要进行长期随访以夯实结论。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.09.002

参考文献

1, Gunstad, J., Sanborn, V., and Hawkins, M. (2020). Cognitive dysfunction is a risk factor for overeating and obesity. Am. Psychol. 75, 219–234.

2, Rogers, G.B., Keating, D.J., Young, R.L., Wong, M.L., Licinio, J., and Wesselingh, S. (2016). From gut dysbiosis to altered brain function and mental illness: mechanisms and pathways. Mol. Psychiatry 21, 738–748.

3, Sarkar, A., Harty, S., Lehto, S.M., Moeller, A.H., Dinan, T.G., Dunbar, R.I.M., Cryan, J.F., and Burnet, P.W.J. (2018). The Microbiome in Psychology and Cognitive Neuroscience. Trends Cogn. Sci. 22, 611–636.

4, Chu, C., Murdock, M.H., Jing, D., Won, T.H., Chung, H., Kressel, A.M., Tsaava, T., Addorisio, M.E., Putzel, G.G., Zhou, L., et al. (2019). The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning. Nature 574, 543–548.

5, Ohland, C.L., Kish, L., Bell, H., Thiesen, A., Hotte, N., Pankiv, E., and Madsen, K.L. (2013). Effects of Lactobacillus helveticus on murine behavior are dependent on diet and genotype and correlate with alterations in the gut microbiome. Psychoneuroendocrinology 38, 1738–1747.

6, Savignac, H.M., Tramullas, M., Kiely, B., Dinan, T.G., and Cryan, J.F. (2015). Bifidobacteria modulate cognitive processes in an anxious mouse strain. Behav. Brain Res. 287, 59–72.

7, Svob Strac, D., Pivac, N., and M uck- € Seler, D. (2016). The serotonergic system and cognitive function. Transl. Neurosci. 7, 35–49.

8, Noristani, H.N., Verkhratsky, A., and Rodrı´guez, J.J. (2012). High tryptophan diet reduces CA1 intraneuronal b-amyloid in the triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Aging Cell 11, 810–822.

9, Yang, Y., Shields, G.S., Wu, Q., Liu, Y., Chen, H., and Guo, C. (2020). The association between obesity and lower working memory is mediated by inflammation: Findings from a nationally representative dataset of U.S. adults. Brain Behav. Immun. 84, 173–179.