Nat. Med. | 二甲双胍通过调节肠道菌群与胆酸代谢改善葡萄糖代谢疾病

2019-01-24 18:15:22, 王初课题组CW 麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

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大家好，本周给大家分享一篇Nature Medicine上的” Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin”文章，本文的通讯作者北京大学医学部基础医学院的姜长涛研究员，该课题组的研究方向是基于功能代谢组学探讨代谢性疾病发病机制及其药物靶点。

众所周知，二甲双胍已经被应用于降低葡萄糖在体内的浓度从而治疗相应的疾病已经超过60年了。然而，二甲双胍能够降低葡萄糖产生的机制到目前为止还是没有被解释清楚。有研究表明，二甲双胍在肠道中的浓度远远的高于在血液中的浓度，这可能预示这二甲双胍的所起的减低葡萄糖含量的作用可能来源于肠道的影响。另外，二甲双胍能够影响肠道中菌群的分布，从而用于治疗二型糖尿病和非酒精性脂肪肝。同时，又有研究表明，二甲双胍能够通过调节肠道菌群改善小鼠中肠道的葡萄糖稳态，但是二甲双胍如何通过肠道菌群从而调节宿主的葡萄糖代谢还是未知的。因此本文揭示的就是二甲双胍调节宿主葡萄糖代谢的机制。

首先，作者先比较了在服用了二甲双胍3d前后22个个体的血液和粪便，作者发现二甲双胍能够重塑肠道菌群，其中有两种菌群的Bacteroides finegoldii 和B.fragilis 两个菌属。再进行了二甲双胍的处理之后，B.fragilis的数目发生了最大程度的降低。之后作者用非靶向代谢组学的方式分析了在二甲双胍处理前后代谢物发生的变化，之后作者用KEGG通路分析的方式，发生胆酸代谢这类小分子发生了重大的变化，并且在胆酸的代谢过程中，B.fragilis的数量变化最明显。

其次，考虑到胆酸分子是一类重要的代谢分子，同时又是重要的信号分子，可通过激活内源受体参与宿主体内脂质、葡萄糖等重要通路的调控。其中，FXR是胆酸中一个重要的内源性受体。其中，胆酸CA和CDCA是FXR的激动剂。然而，在小鼠中同时发现了一类胆酸TβMCA，是肠道中的FXR天然的抑制剂，从而治疗肥胖相关的代谢的紊乱。而在人体中，并没有TβMCA，那么在人体中是否存在着类似的TβMCA的胆酸的小分子是肠道中的FXR天然的抑制剂。

之后作者用代谢组学的方式对血液和粪便中的不同类型的胆酸代谢分子进行分析之后发现，发现次级胆酸中的GUDCA和TUDCA在二甲双胍处理之后含量显著的上升，但是总胆酸的含量并没有发生太明显的变化。之后作者验证这两种胆酸与FXR的关系，作者发现肠道FXR的信号在二甲双胍的抑制之后，肠道FXR的信号的活性受到抑制，并且其下游信号CYP7A1的信号也相应的增加。

之后，作者用分子对接的技术比较了GUDCA和TUDCA与FXR结合能力的比较，同时用TR-FRET FXR 共激活的assay的方式，比较在CDCA存在的情况下，TβMCA、GUDCA和TUDCA都能够不同程度地抑制FXR的活性，并且能够抑制CDCA有道的FXR转录水平。

最后，作者将FXR敲除的实验证实肠道中的FXR对于二甲双胍驱使的代谢疾病的紊乱来说是十分重要的，而且GUDCA的小分子治疗能够改善肥胖过程中葡萄糖的耐受，并且这种行为是依赖于肠道性的FXR，同时证实了GUDCA可能也是一种潜在的二型糖尿病的有效的药物小分子。

总的来说，本文发现二甲双胍能够通过降低肠道菌群中B.fragilis的种类，从而增加GUDCA的含量。作者发现GUDCA是一种内源性的肠道FXR的抑制剂，能够改善肥胖过程中葡萄糖的耐受。这些结果表明二甲双胍诱导的代谢改善是依赖于B.fragilis-GUDCA-肠道FXR的循环，并且GUDCA可能也是一种潜在的二型糖尿病的有效的药物小分子。