科研发现：肝脏胆汁酸失调联合推动肝癌的发生

       近年来，医学领域的研究日趋系统化和多学科交叉，越来越多的学者使用代谢组学和肠道菌群相结合的方法研究宿主共代谢物在癌症、糖尿病等复杂疾病中的作用，并积极探讨用肠道菌群的整体结构及宿主共代谢物变化来监测人体健康变化及疾病形成机制的可行性。

根据我们研究团队最近的研究以及文献报道显示，胆汁酸失调对肠道菌群结构的改变有着极其重要的影响，而失调的胆汁酸代谢与肝病的发生也有密切联系，但目前胆汁酸对肝癌的发生和发展过程中的作用尚不清楚。在对非酒精性脂肪肝发展为肝癌过程中肠道细菌变化研究的基础上，我们对肝癌发展过程中肝脏胆汁酸代谢变化及其作用机制进行了进一步的研究。

     首先，我们提出了肝脏内经肠道细菌代谢的胆汁酸的堆积将导致肝细胞的持续损伤，继而引发肝纤维化和肝癌的科学假说。基于该假说，我们建立了一种链脲佐菌素结合高脂饮食诱导的非酒精脂肪肝-肝癌小鼠模型（NASH-HCC），这种模型小鼠在6周时即出现脂肪肝，8周时出现脂肪性肝炎，12周内全部发生肝纤维化，到16 周时开始形成肝癌。在从脂肪肝发展成为肝癌的过程中，肠道细菌无论在门水平还是种属水平上均发生明显变化。其中，在病理状态的进程中，Firmicutes持续增加，Bacteroidetes、Proteobacteria则呈不断下降的趋势；在属水平上，Clostridium、Bacteroides呈现显著上升趋势；种水平上，Clostridium spp.、Bacterodies spp.呈现显著上升，而Akkermansia spp.等则显著下降。伴随着肠道菌的改变，肝脏生理指标发生明显变化，血清脂多糖（LPS）水平明显升高，肝脏中的总胆汁酸水平以及一些疏水性的胆汁酸如去氧胆酸（DCA）、牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）、牛磺胆酸（TCA）、牛磺去氧胆酸（TDCA）、牛磺石胆酸（TLCA）、牛磺熊去氧酸（TUDCA）和甘氨胆酸（GCA）显示明显的增加，这些胆汁酸大多为肠道菌群代谢的、经肠-肝循环回到肝脏的代谢产物，而胆汁酸合成酶CYP7A1和一些转运体基因BSEP、ASBT、NTCP、FXR、FGF15的转录水平表达量则呈现显著的下降。

在采用单纯高脂饮食诱导的肥胖小鼠长期饲养过程中，我们发现超过一半的小鼠在58周左右的时间也发生了肝癌。而这些肥胖肝癌小鼠，无论是血清还是肝脏的胆汁酸水平均高于正常对照组，TCDCA、TCA和 GCA等均显著高于对照组。这一结果再次表明高脂可以诱导肝脏胆汁酸的堆积，而胆汁酸在肝内的潴留促进了肝癌的发生。

为阐明胆汁酸在肝脏内的堆积在肝癌形成过程中起到了的促进作用，我们进一步采用减少肠道胆汁酸的方法，考察对肝癌形成的影响。即再次重复进行了NASH-HCC小鼠实验，并在造模实验中增加了一组小鼠，在它们饮食中添加离子交换树脂以清除肠道中经细菌代谢的疏水性的胆汁酸。结果显示，与模型组小鼠相比，清除了肠道中经细菌代谢的胆汁酸后，小鼠的肝损伤明显减弱，并且未发现有肝癌的形成。同时，被扰乱的肠道细菌结构以及血清LPS水平都得到了相应的恢复，肝脏炎性因子和肿瘤因子水平也得到明显改善，而肝脏胆汁酸尤其是TCDCA等显著低于模型组动物的水平。该研究结果提示，胆汁酸代谢平衡的恢复确实伴随着肠道菌群平衡的恢复以及肝脏病理状态的改善，菌群代谢产物—疏水性胆汁酸很可能是肝癌形成的促发剂。为了进一步证明这一假设，我们在体外考察了人正常肝细胞以及肝癌细胞在不同浓度和种类的胆汁酸干预下的变化，结果发现TCDCA、DCA和LCA可明显促进人正常肝细胞中的癌蛋白c-Myc的表达，而TCDCA在肝癌细胞中还能明显降低抑癌蛋白CEBPa的表达。

综上所述，胆汁酸一方面能显著改变肠道细菌的结构，同时，肠道细菌结构的改变也伴随着胆汁酸水平的变化；一些疏水性胆汁酸在肝细胞癌的发生过程中通过促进肝脏细胞癌蛋白的表达，同时拮抗抑癌蛋白的表达，对肝细胞癌的发生起到推动作用。针对性的减少肠道细菌代谢的胆汁酸能有效降低肝癌的发生，这一方法也很可能成为将来预防和治疗肝癌的一种全新的策略。

原文出处：

1．GuoxiangXie, Xiaoning Wang, Fengjie Huang, Aihua Zhao,Wenlian Chen, Jingyu Yan, Yunjing Zhang, Sha Lei, Kun Ge，Xiaojiao Zheng, Jiajian Liu, Mingming Su, Ping Liu, WeiJia*. Dysregulated hepatic bile acids collaboratively promoteliverCarcinogenesis. International Journal of Cancer.2016, DOI: 10.1002/ijc.30219.

2．GuoxiangXie, Xiaoning Wang, Ping Liu, Runmin Wei, WenlianChen, Cynthia Rajani, Brenda Y. Hernandez, Rosanna Alegado, Bing Dong, Defa Li,Wei Jia*. Distinctly alteredgut microbiota in the progression of liver disease. Oncotarget. 2016, 7(15):19355-19366.

原文链接：

1．http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27273788

2．http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=8466&pubmed-linkout=1

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