Nature重磅：翻译后修饰家族“新宠”，全新乳酸化修饰研究如何展开？

2020-07-27 16:47:21, 景杰生物杭州景杰生物科技股份有限公司

2019年的诺贝尔生理学或医学奖授予了三位在“细胞如何感知和适应氧气供应”方面取得突出贡献的三位科学家，这是因为氧气的感知和能量的代谢广泛参与各类生理病理过程。例如肿瘤中有其特殊的能量代谢特征，被称为温伯格效应（Warburg effect），具体表现为即便在有氧条件下肿瘤细胞也会倾向于采用糖酵解的方式获取能量并出现乳酸的大量聚集。

图1 肿瘤通过Warburg effect产生大量的乳酸

积累的乳酸与多种细胞过程密切相关，例如血管生成、缺氧、巨噬细胞极化和T细胞活化等，同时也与多种疾病有紧密联系，包括肿瘤形成、败血症和自身免疫疾病等。已有的研究中乳酸主要是作为代谢产物被人们所熟知，近些年来也有一些新功能被陆续发现，比如细胞外大量积累的乳酸可以被肿瘤细胞吸收转运至线粒体进行氧化磷酸化并提供能量；肿瘤微环境中的乳酸对免疫细胞的杀伤功能有抑制作用；乳酸调控天然免疫信号通路、神经系统中的乳酸稳态促进海马神经发生和认知功能等。尽管对于乳酸的代谢功能已经有了深入的研究，但是乳酸在生理和病理条件下的非代谢功能至今还不清楚。

图2 乳酸与多种细胞过程和疾病密切相关

细胞代谢过程中产生的小分子代谢物具有基本的信号传导功能，能够根据营养条件的变化调节细胞信号传导和基因表达。组蛋白赖氨酸的翻译后修饰是其中重要的调控机制之一，也是近些年来表观遗传领域的热门研究方向。比如细胞的代谢产物乙酰辅酶A能激活组蛋白的乙酰化修饰，启动细胞应对代谢环境的变化。随着表观遗传学与生物学领域的深入研究，一系列新的酰化修饰类型陆续被发现。自2007年以来，芝加哥大学赵英明教授课题组陆续发现了组蛋白的丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、丙二酰化、戊二酰化、二羟基异丁酰化、三羟基丁酰化以及苯甲酰化修饰。

图3 表观遗传研究之组蛋白翻译后修饰

代谢小分子乳酸是否也能通过组蛋白翻译后修饰调节细胞功能呢？

这个问题在近期迎来重大突破。2019年10月，芝加哥大学赵英明教授、Lev Becker教授在国际顶级学术期刊Nature在线发表了题为“Metabolic regulation of geneexpression by histone lactylation”的论文，报道了表观遗传领域最新发现-组蛋白赖氨酸乳酸化修饰及其功能，揭示了一种内源的“lactateclock”在细菌侵染的M1巨噬细胞中开启基因表达促进细胞稳态，为理解乳酸的非代谢功能及其参与的多种生理病理过程如感染和肿瘤发生发展等提供新思路。Nature同期也发表了宾夕法尼亚大学Kathryn E. Wellen教授的评述文章“Lactate linksmetabolism to genes”，总结了整个研究的内容并进一步指出了该研究的科学意义。

图4 组蛋白乳酸化修饰调控基因表达，促进细胞稳态

鉴于乳酸代谢是在众多生理病理过程中被广泛调节并发挥重要作用的代谢途径，新发现的组蛋白乳酸修饰则能为进一步深入广泛的研究提供一种新的思路和调控机制。

除了在表观遗传领域发挥作用之外，乳酸化修饰还有哪些潜在的应用方向呢？

从横向研究方向来看，很多生理病理过程高度依赖糖酵解并产生乳酸，比如，肿瘤的发生发展、缺血性心脑疾病、免疫细胞激活、无氧运动代谢等，研究这些生理病理过程中的乳酸修饰参与的功能和调控机制对于深入认识疾病发生过程和未来临床应用具有重要意义。例如乳酸化修饰如何促进瘤细胞快速增殖，在血管阻塞缺血条件下，积累的乳酸是否参与心脑疾病的发生以及具体机制是什么，免疫细胞激活过程中乳酸除了发挥代谢作用之外，乳酸化修饰如何促进激活过程等等。

从纵向研究机制来看，有以下几个潜在方向的研究：1) 鉴定乳酸化修饰调控的Writer、Reader和Eraser；2）利用乳酸化泛抗体，结合LC-MS/MS技术，研究乳酸化修饰组学；3）研究非组蛋白乳酸化修饰的功能；4）研究组蛋白乳酸化修饰的位点特异性功能；5）研究乳酸化修饰的组织及位点特异性；6）研究乳酸化修饰与生理病理的密切关联。