肿瘤免疫微环境：究竟是“魔鬼”还是“天使”？

2020-05-05 10:39:47, 安捷伦科技安捷伦科技（中国）有限公司

1909 年，Paul Ehrlich 提出了人体免疫系统有能力抑制大多数肿瘤的假设，认为免疫系统在防止肿瘤发展方面发挥着重要作用^[1]。免疫系统能够区分“自我”和“非我”，并在不损害“自我”的情况下消除“非我”，这形成了最初的肿瘤微环境（TME）概念。

近些年来，肿瘤免疫学快速发展，深入了解肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用，就变得格外重要。我们需要了解以下问题：TME 的具体成分是什么？肿瘤周围的免疫细胞在肿瘤进展中起什么作用？如何对 TME 加以利用，使其肿瘤免疫治疗中发挥作用？

肿瘤微环境——叫我 TME 君

除了肿瘤细胞外，TME 还包括周围血管、细胞外基质(ECM)、其它非肿瘤细胞以及信号分子。可以通过特异细胞类型标记物，鉴定出了 TME 中不同类型的正常细胞，包括基质细胞、成纤维细胞、免疫细胞（如 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤细胞和自然杀伤T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞等）。

TME 中各类型细胞如何区分呢？相关免疫标记指标可以来识别，例如 CD3 和 CD45RO 等可以区分 T 淋巴细胞，CD20 和 PAX5 等区分 B 淋巴细胞，CD56、TIA-1、穿孔素和粒酶 B 等是 NK 细胞的标记物，而 CD68 和 CD163 则能确认巨噬细胞。病理医生通过免疫组化的方法，用上述免疫组化抗体鉴别 TME 中各类型细胞。

图 1. 肿瘤微环境与肿瘤，图片来自

https://max.book118.com/html/2016/0409/39929844.shtm

在过去的几年里，关于肿瘤微环境的研究进展迅速，涉及肿瘤生长、侵袭、血管生成和炎症的体外和体内模型以及临床前期试验。越来越多的证据表明，TME 的复杂信号有可能消除或促进恶性肿瘤，因此，利用 TME 杀死肿瘤细胞可能成为一种新的治疗模式（图 1 ）。目前，有些免疫治疗已经开始用于肿瘤患者，如 PD-L1 对于非小细胞肺癌的治疗已广泛应用于临床。

某些免疫疗法已经被证明可诱导患者自身免疫系统对抗肿瘤，研究人员正在努力了解肿瘤微环境，确定免疫细胞的位置和状态，以及免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用。此外，更深入地了解活跃在肿瘤免疫识别中的信号级联系统是至关重要的，这将为肿瘤免疫治疗提供重要的靶点。

图 2. 肿瘤微环境的免疫调节，诱导抗肿瘤免疫反应。疫苗诱导肿瘤内调节，以吸引和激活树突状细胞，能够将完整的抗原递呈给能够杀死肿瘤细胞的肿瘤特异性 T 细胞。这种免疫调节可以发生在不同的水平：通过放疗、化疗、高温、光动力疗法或病毒刺激导致免疫原性细胞的死亡(A)，通过给予生长因子、细胞因子或 TLR 激动剂增加树突状细胞的数量和成熟(B)，通过瘤内注射 PD-L1、细胞因子或其他免疫调节剂刺激T 细胞的启动和激活(C)，通过局部给药促进肿瘤细胞的直接杀伤。所有这些方式都可以组合起来，以诱导强大的抗肿瘤免疫反应^[2]。 (https://smart.servier.com)

肿瘤浸润边缘免疫细胞

亦“敌”亦“友”

肿瘤浸润是指肿瘤细胞向相邻的正常组织逐渐生长、渗透、蔓延、扩散的病理现象。肿瘤浸润是恶性肿瘤的生物学特征之一，但在肿瘤浸润边缘可以发现不同 T 细胞和 B 细胞，这些免疫细胞是 TME 的重要组成部分，对于肿瘤有着抑制作用。对于许多实体肿瘤，TME 中出现自然杀伤细胞和自然杀伤 T 细胞，预示着良好的预后。

从另一个方面，肿瘤的炎症反应是 TME 的一个标志，并且有助于肿瘤细胞存活和增殖、抑制获得性免疫、转移扩散和对化疗的抵抗。淋巴系统的获得性或遗传性缺陷会在许多生理环境中导致组织炎症。例如，外伤造成的淋巴组织损伤或淋巴水肿，会造成炎性细胞显著聚集^[3]。这种炎症反应在成分上与 TME 相似，其特征都是免疫抑制细胞的聚集。相应地，改善淋巴功能的靶向治疗可以解决炎症细胞的局部积聚。

图 3. 肿瘤微环境机制图，图片来自 http://www.imtchi.com/news_con377.html

不仅仅是外伤，慢性炎症也是肿瘤发生发展的因素之一。在慢性炎症的演进中，肿瘤微环境异常是肿瘤发生的决定因素。人们普遍认为，TME 诱导的免疫反应可以预防和抑制肿瘤的发展，是我们对抗肿瘤的“战友”；然而，最近的证据也表明，TME 中的免疫细胞相互密切作用，以促进肿瘤的发生^[4,5]，没想到有一天“战友”也会成为“敌人”！

在肿瘤发展过程中，肿瘤部位发生的变化类似于慢性炎症，这个过程被比喻为“肿瘤是无法愈合的伤口”，这似乎在很大程度上是由肿瘤“精心策划”的，以有利于肿瘤的生存。研究表明，患有慢性炎症的组织通常具有较高的肿瘤发病率。此外，肿瘤通常已经存在于免疫抑制微环境，这可能会阻碍生产新的抗肿瘤免疫。

近年的研究显示，肿瘤细胞与肿瘤微环境的协同进化是肿瘤细胞增殖、转移的基础：肿瘤细胞具有很强的自我无限增殖、逃逸机体免疫、局部侵袭及远处转移的能力，肿瘤微环境中的各种细胞及细胞外基质（ECM）是肿瘤进展的重要因素。其中肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes，TILs)被视为肿瘤的 “第七大标记性特征”^[6]。

大量研究已经证明，TILs 是免疫系统对肿瘤抗原存在免疫反应的标志，TILs 的水平具有预测价值和潜在的预后价值，特别是在三阴型乳腺癌和 HER-2 阳性乳腺癌中。对于 TILs，目前认为大多数为 CD3 阳性的 T 细胞，因此，在免疫组化的情况下，可以用CD3 抗体来标记和识别TILs。但是，国际 TILs 评价工作组建议 TlLs 若要广泛应用于临床，还需制定进一步标准化的和可重复性的评价体系。

近年来，免疫调节信号通路的研究在免疫细胞和肿瘤微环境中取得了巨大进展，针对 TILs 及其免疫调节通路的靶向药物，尤其是免疫检查点抑制剂在临床应用中取得可喜成绩，使得乳腺癌的免疫治疗成为继手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗之后的又一种全新治疗模式^[7]。

善恶一念间，让“魔鬼”变“天使”

基因异常的长期积累造成细胞发生癌变，初期肿瘤细胞在免疫系统的监视中被攻击和消灭。随着时间推移，肿瘤细胞开始产生肿瘤免疫抑制机制，规避免疫系统的监视，在机体内增殖。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的一种方法是，肿瘤细胞表达 PD-L1 或者 PD-L2 配体，联接到 T 细胞的 PD-1 蛋白上。当配体与 PD-1 联接以后，T 细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。

PD-1 药物的设计思路是：给予肿瘤患者针对 PD-1 或 PD-L1 的一种抗体蛋白质，阻碍 PD-1 与 PD-L1 的联接，因此，T 细胞的功能也不会被关停——已经上市的抗 PD-1 药物，证明了这种机理治疗肿瘤的成效显著。同时，PD-1 通路的抑制会加速和加强自身免疫（导致很多免疫介导的副作用）^[8]。