Cell杂志7月最受关注九篇文章

Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前九名下载论文为：

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

人类消化道中居住着大量的微生物，它们被统称为肠道微生物组。肠道微生物组在人类代谢食物、抵御感染和应答药物等过程中起到了重要的作用。许多人类疾病都与微生物组失衡有关。

Baylor医学院的研究人员在Cell杂志上发表文章指出，缺乏一种肠道菌会使小鼠出现与自闭症谱系障碍（ASD）类似的社交障碍。给缺陷小鼠肠道补充这种肠道菌，可以逆转它们的一些行为缺陷。

人类流行病研究显示，母亲在怀孕期间过于肥胖会增加孩子患神经发育疾病（包括ASD）的风险。此外，ASD患者也经常出现肠胃问题。考虑到饮食能够改变肠道微生物组，而肠道菌能够影响大脑，Costa-Mattioli及其同事决定探索肠道菌与ASD之间的关联。

研究人员给六十多只雌性小鼠提供高脂饮食（相当于每天多次食用快餐），等待它们怀上下一代。他们让新生小鼠与母亲呆三周，然后使它们断奶，为它们提供正常饮食。这些小鼠在一个月之后出现了行为缺陷，比如社交活动减少等等。

为了阐明Cpf1识别和切割靶DNA的机制，在这篇Cell文章中研究人员报告称确定了氨基酸球菌属（Acidaminococcus sp）Cpf1 (AsCpf1)与向导RNA和靶DNA复合物的晶体结构，分辨率达到2.8 埃（Å）。AsCpf1采用了一种二裂片（bilobed）结构，RNA-DNA异源双链核酸分子束缚在中间通道内。他们通过比较AsCpf1和Cas9的结构，揭示出一些惊人的相似性和主要的差异，由此解释了它们独特的功能。AsCpf1包含RuvC结构域和一个推定的新核酸酶结构域，它们分别负责切割非靶向及靶向DNA链，由此生成交错的DNA双链断裂。AsCpf1借助了一些碱基和形状读取机制来识别5′-TTTN-3′PAM。

这些研究结果提供了有关RNA引导Cpf1切割DNA机制的一些新见解，为合理设计建造CRISPR-Cpf1工具箱建立了一个框架。

这个星球上的所有生命都以这样或那样的方式依赖着一个叫做碳固定的过程：植物、藻类和某些细菌能够从环境中“抽吸”二氧化碳(CO2)，加上太阳能或其他的能源将它转变为糖类。在食物链的顶端，不同的生物体利用相反的生存手段：它们吃掉糖类，然后释放CO2到空气中。这种生长方法称作为“异养”。当然，从生物学意义上讲人类也是异养生物，因为他们消耗的食物来源于非人类生产者的碳固定过程。

那么是否有可能“重编程”一种存在于食物链较顶端，消耗糖类和释放CO2的生物，使得它消耗环境中的CO2，生成它构建自身的体块所需的糖类呢？这正是Weizmann科学研究所的一个研究小组最近所做的工作。

来自斯坦福大学医学院的研究人员揭示出，Nfib通过广泛提高染色质的可接近性促进了癌症转移。

研究人员报告称他们从人类SCLC遗传工程小鼠模型中分离出了来自原发肿瘤和转移灶的纯癌细胞群，调查驱动这一致命癌症转移性扩散的机制。通过确定全基因组的染色质可接近性特征，他们揭示出在转移进程中整个基因组许多的远端调控元件开启。这些改变与Nfib基因位点拷贝数扩增相关联，Nfib的转录因子结合位点高度富集差异性可接近位点。在大部分的基因间隔区Nfib是提高染色质可接近性的必要及充分条件。Nfib促进了促转移神经元基因程序，并驱动了SCLC细胞的转移能力。

这项新研究通过鉴别SCLC进展过程中广泛的染色质改变，揭示出了在转移进程中一种意外整体重编程。

自闭症谱系障碍（ASD）主要表现为社交障碍和重复性行为，患者往往会对感官刺激产生异常的反应。人们普遍认为ASD由大脑发育缺陷引起，是一种纯粹的大脑疾病。然而，哈佛医学院的研究团队最近发现事实并非如此。他们在Cell杂志上发表文章指出，自闭症患者的触觉感知、焦虑和社交障碍与外周神经有关，这些神经负责将感觉信息传递给大脑。

来自东京大学、麻省理工学院与哈佛大学Broad研究所的研究人员，在新研究中揭示出了弗朗西丝菌Cas9(FnCas9)的结构，并利用这一结构信息对FnCas9进行改造构建出了一个变异体。

研究人员报告称，获得了FnCas9–sgRNA–靶DNA复合物的晶体结构，分辨率达到1.7 埃（Å）。通过比较FnCas9和其他Cas9直系同源物SpCas9 与SaCas9，揭示出了亲缘关系遥远的CRISPR-Cas9系统之间的保守特征及惊人的结构差异。他们发现FnCas9识别的是5′-NGG-3′ PAM，并利用这一结构信息构建出了一个识别5′-YG-3′ PAM的Cas9异构体。此外，研究人员证实可以将预组装的FnCas9–sgRNA核糖核蛋白(RNP)复合物通过显微注射到小鼠受精卵中编辑具有5′-YG-3′ PAM的内源性位点，由此扩大了CRISPR-Cas9工具箱的靶向空间。

Dana-Farber癌症研究所的研究人员与加州大学伯克利分校的科学家们合作，发现了使得细胞燃烧卡路里产生热量，而不会将它们当作脂肪储存起来的一条天然分子信号通路。这提出了采用一种新方法来治疗和预防肥胖、糖尿病以及其他肥胖相关代谢疾病包括癌症的可能性。

科学家们在小鼠燃烧能量的棕色和米色脂肪细胞中发现了这一机制。他们确定了由这些细胞分泌的一种酶PM20D1触发生成了叫做N-酰基氨基酸（N-acyl amino acids）的化合物。这些N-酰基氨基酸将脂肪燃烧与其他的代谢过程“解偶联”，使得体重减轻。这样的“解偶联剂”被称作为合成化学物质，却是第一个已知具有解偶联活性的天然小分子。

当他们将N-酰基氨基酸注入到喂食高脂饮食的肥胖小鼠体内时，研究人员注意到治疗8天后小鼠体重显著减轻。体重减轻完全发生在脂肪组织中。

在这篇Cell文章中，作者们指出源自病毒、逆转录转座子和DNA转座子的侵入性DNA给生物体构成了重大的挑战。转座子失控性的复制将会损害宿主的基因组，因此一些细胞防御机制进化出来检测和沉默外源DNA。这些机制在生殖细胞中尤为发展完善。然而细胞在从沉默外源遗传元件中受益的同时，但也必须避免失活内源性基因。

在新研究中，研究人员揭示出了普遍存在于秀丽隐杆线虫中的一种非编码DNA结构：10bp的PATCs（periodic An/Tn-clusters），它给转基因发放了许可证在生殖细胞的抑制染色质结构域内表达。在生殖细胞中包含天然或合成PATCs的转基因抵制位置效应花斑（position effect variegation）现象和随机沉默。研究人员发现在一些内源性基因中，随着直系同源物在进化过程中从活化染色质迁移到抑制染色质处，内含子的长度和PATC特征经历了显著的改变。最后，他们提出PATCs构成了细胞免疫系统的基础，无需事先接触的细胞记忆，当外源DNA受到抑制时在异染色质环境中它们确定了某些内源性基因享有特权免于基因沉默。