Nature │ 褐色脂肪中的支链氨基酸代谢能够通过SLC25A44调控能量稳态

1. 寒冷刺激下BAT会促进BCAA的系统性清除

寒冷刺激下BAT会促进BCAA的系统性清除

a：左，人体实验对象在冷暴露后的18F-FDG（一种带放射性的合成氨基酸）PET-CT图像；右， BAT中的18F-FDG的标准摄取量（SUV）。

b：受试者在27°C(热环境)和19°C(低温环境)的循环缬氨酸（Val）浓度。

c: 冷暴露后的小鼠血清缬氨酸水平与影像学测得的BAT的活性呈显著的负相关。

d-e：人类和小鼠中血清氨基酸水平与褐色脂肪活性的关系。

f-g：小鼠受到冷暴露前后18F-fluciclovine的分布和褐色脂肪中的摄取量。

h：PpargUCP1-KO（褐色脂肪消融模型）组与对照组小鼠肩胛间BAT形态及HE染色图。

I：低温(12℃)环境下每组血浆BCAA水平的改变。

2. BAT特异性的BCAA缺陷会损害能量稳态

BAT中的BCAA氧化是BCAA清除和能量平衡所必需的

a：BckdhaUCP1-KO（BCAA氧化损伤模型）小鼠和对照组小鼠BCKDHA的免疫印迹。

b：冷暴露（8℃）后不同组别小鼠的直肠核心体温。

c：去甲肾上腺素(NA)治疗后BAT和肌肉组织温度的变化。

d：在12°C的环境下口服BCAA后血浆BCAA在不同时间点的水平。

e：人褐色脂肪细胞中由[U-13C6] 亮氨酸衍生的代谢产物的摩尔比例浓度（MPE）。

f：常温下高脂饮食喂养的BckdhaUCP1-KO组及对照组小鼠的体重。

g-h：图f中小鼠的糖耐量试验及胰岛素耐量试验。

i：根据BAT质量归一化后的相对葡萄糖氧化水平。

j：在12℃下维持一周的小鼠BAT中的PDH（丙酮酸脱氢酶）活性。

3. SLC25A44能够介导线粒体BCAA的转运

SLC25A44被确认为线粒体BCAA的转运蛋白

a：同一个人类个体在27°C和19°C时锁骨上BAT和腹部皮下WAT中SLC25A家族成员的表达谱。FPKM，每千碱基的转录片段每百万次读取。

b：人类BAT中SLC25A44 mRNA的表达与UCP1或BCKDHA表达的相关性研究。6个独立的研究对象的mRNA表达；热条件(红色)，冷条件(蓝色)；r，皮尔森相关系数。

c：SLC25A44蛋白在小鼠不同组织中的表达。

d-e：不同组别（SLC25A44敲除与否）的褐色脂肪细胞（d）或神经2a细胞（e）线粒体对不同氨基酸的摄取。

f：[U-14C6]亮氨酸从Slc25a44-KO棕色脂肪细胞转运到线粒体脂质体。

4. BCAA分解代谢需要SLC25A44

a：Slc25a44BAT-KD（褐色脂肪Slc25a44特异性敲除模型）组和对照组小鼠不同组织中Slc25a44的mRNA表达。

b：图a小鼠BAT中Slc25a44的免疫印迹。

c：图a小鼠BAT的形态学(上)、H&E染色（中）及GFP免疫荧光法(下)。

d：去甲肾上腺素(箭头)治疗后BAT和肌肉组织的温度。

e：小鼠在低温暴露（8℃）后的直肠核心体温，Slc25a44-KD组，对照组。

f：不同组织中根据组织质量归一化后的相对缬氨酸氧化水平。

g：图e中小鼠低温（8℃）处理8 h后血浆BCAA的水平。

h：根据总蛋白归一化后对照组和Slc25a44-KO棕色脂肪细胞的去甲肾上腺素诱导的氧消耗率（OCR）。

i：表达空载体或Slc25a44的白色脂肪细胞（来源于腹股沟白色脂肪组织）在去甲肾上腺素治疗后的相对缬氨酸氧化水平。

j：一种BCAA在产热的脂肪细胞中分解代谢的可能模型。冷刺激能够激活产热性脂肪细胞中线粒体对BCAA的摄取和氧化。线粒体BCAA氧化能够促进BAT产热，这个过程需要线粒体BCAA转运蛋白SLC25A44。SLC7A5,L-氨基酸转运体1。