客户案例｜抑制拟素化修饰改变线粒体形态并重新编程癌细胞的能量代谢

期 刊 名： JCI Insight, IF=6.01

研究对象：癌细胞线粒体

技术平台：XploreMET™ 非靶向代谢组学、流式细胞技术等

合作单位：浙江大学附属第二医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院

发表时间：2019.02

摘    要：拟素化修饰的异常活化和能量代谢紊乱在许多类型的癌细胞中都很常见。拟素化修饰如何影响细胞代谢仍未可知。本研究发现了一种拟素化修饰的小分子抑制剂MLN4924，通过SCFβ-TrCP E3连接酶抑制泛素化和促融合蛋白MFN1的降解，阻断融合抑制蛋白DRP1线粒体易位，从而诱导乳腺癌细胞的线粒体裂变-融合转化。重要的是，MLN4924诱导的线粒体融合与细胞周期进程无关，但却能维持细胞存活。基于质谱的代谢谱分析和线粒体功能分析显示MLN4924抑制TCA循环，但能促进线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。此外，MLN4924还通过促进PKM2的四聚体化而激活PKM2，从而促进糖酵解。从生物学角度观察，MLN4924与OXPHOS抑制剂二甲双胍或糖酵解抑制剂紫草素联用，可显著抑制体内外癌细胞的增殖。综上，本研究将拟素化修饰与能量代谢联系起来，为有效的癌症联合治疗提出了可行方案。