Nature子刊 | 短链脂肪酸在微生物-肠-脑通讯中的作用（综述）

2019-08-01 16:50:18, 董小橙麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

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比利时学者Kristin Verbeke等人于2019年5月23日在《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》上发表题目为《The role of short-chain fatty acids in microbiota–gut–brain communication》的综述。该研究回顾了微生物群靶向干预对心理功能的影响以及其中SCFA信号传导的中介作用。此外，还讨论了探究SCFAs与心理生物学过程之间关系的文献，最后，概述了未来的研究方向，以促进探究SCFAs对心理功能的影响。

摘要

短链脂肪酸（SCFAs）是胃肠道中发酵膳食纤维的细菌产生的主要代谢产物，据推测其在微生物-肠道-脑轴串扰中具有关键作用。然而，SCFAs可能影响心理功能的途径，包括情感和认知过程及其神经基础，尚未完全阐明。此外，直接探索SCFAs作为微生物靶向干预对情感和认知功能的影响的研究很少，特别是在人类中。本综述总结了SCFAs直接或间接介导微生物-肠-脑相互作用的潜力的现有知识。描述了SCFAs对细胞系统的影响及其与肠-脑信号通路的相互作用，包括免疫，内分泌，神经和体液途径。还将讨论益生元，益生菌和饮食等微生物靶向干预措施对心理功能的影响以及SCFA信号传导的推定中介作用，以及SCFAs与心理生物学过程之间的关系。最后，概述了促进直接探究SCFAs对心理功能影响的未来方向。

文章重点

推测短链脂肪酸（SCFA）在微生物群-肠-脑轴串扰中具有中介作用。
SCFAs可能通过与G蛋白偶联受体或组蛋白脱乙酰酶的相互作用影响心理功能，并通过直接的体液作用，间接激素和免疫途径以及神经途径对大脑产生影响。
饮食干预研究间接暗示SCFAs在认知和情绪中的中介作用。
动物研究提供了SCFAs对神经精神障碍和心理功能影响的直接证据，而人类研究稀少，受到方法学限制并提供不一致的结论。
SCFAs应在饮食干预研究的系统循环中量化，其中对心理功能和精神病理学的影响是感兴趣的结果。
SCFA最终可用作介入物质，用于靶向人类的微生物-肠-脑相互作用。

文中主要图片说明

图1 | SCFAs从膳食纤维到体循环的代谢。通过结肠中的共生肠细菌发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），它们通过单羧酸转运蛋白被结肠细胞快速吸收，被动扩散或通过未知同一性的交换剂与碳酸氢盐（HCO₃^-）交换，然后部分氧化成CO₂，以ATP的形式为细胞产生能量。未被结肠细胞代谢的SCFAs通过基底外侧膜进入肝脏的门静脉循环，通过氧化为肝细胞提供能量底物。在葡萄糖，胆固醇和脂肪酸的生物合成期间，SCFA也掺入肝细胞中。因此，仅少量结肠产生的SCFA达到全身循环。MCT1，单羧酸转运蛋白1; SMCT1，钠依赖性单羧酸转运蛋白1。

图2 | SCFA细胞信号传导途径。短链脂肪酸（SCFAs）可通过游离脂肪酸受体（FFARs）FFAR2和FFAR3，以及G蛋白偶联受体109A（GPR109A）和嗅觉受体51E2（OR51E2;在小鼠中也被称为OLFR78）向宿主发信号进而影响微生物群-肠-脑相互作用，一旦被激活，其导致进一步的信号传导级联，包括磷脂酶C（PLC），丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），磷脂酶A2（PLA2）和核因子-κB（NF-κB）途径（参见表3）。细胞内SCFAs还可以影响组蛋白的乙酰化和脱乙酰化，从而促进基因转录。该过程通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）的活性，导致更多转录活性的染色质，或通过增加组蛋白乙酰转移酶（HAT）的活性，从而刺激乙酰化而发生。这些过程可以在结肠细胞中发生，但也可能在SCFAs可接近的组织内的每个细胞中发生，或者间接通过FFAR或直接通过单羧酸转运蛋白（MCT）和钠依赖性单羧酸转运蛋白（SMCT）。

图3 | SCFAs可能调节大脑功能的潜在肠道通路。可发酵的膳食纤维，益生元和益生菌通过有益的产生SCFAs的细菌的增殖或复合碳水化合物的发酵促进短链脂肪酸（SCFAs）的增加。SCFAs可能通过免疫，内分泌，迷走神经和其他体液途径直接或间接影响肠-脑通讯和脑功能。通过免疫途径，SCFAs通过激活游离脂肪酸受体（FFAR）或通过抑制组蛋白脱乙酰酶在局部与肠上皮细胞和免疫细胞（例如单核细胞和嗜中性粒细胞）相互作用。反过来，这些过程可以影响肠粘膜免疫和屏障功能。SCFAs还可以通过上调紧密连接蛋白的表达和增加跨上皮电阻（TEER）来增强屏障完整性。SCFAs通过调节白细胞介素的分泌来影响全身炎症。SCFAs还通过影响小胶质细胞的形态和功能来影响神经炎症，从而潜在地影响精神障碍的情绪，认知和病理生理学。通过内分泌途径，SCFA与它们在结肠细胞上的受体的相互作用通过诱导肠道激素如胰高血糖素样肽1（GLP1）和肽YY（PYY）的分泌，促进通过全身循环或迷走神经通路向大脑间接信号传导。肠内分泌L细胞。这些荷尔蒙可以反过来影响学习，记忆和情绪。SCFAs可以通过FFAR直接激活迷走神经传入，从而向大脑发出信号。最后，SCFAs可通过位于内皮细胞上的单羧酸转运蛋白穿过血脑屏障（BBB），并通过抑制与炎症反应相关的途径影响BBB完整性。它们还通过组蛋白乙酰化作用集中调节神经营养因子的水平，并且可以促进血清素的生物合成。SCFAs与这些肠-脑通路的相互作用可以直接或间接地调节与神经功能，学习，记忆和情绪相关的过程。BDNF，脑源性神经营养因子; GDNF，胶质细胞源性神经营养因子; HPA，下丘脑- 垂体- 肾上腺;神经生长因子，神经生长因子; TH1，T助手1; TH17，T助手17; Treg细胞，调节性T细胞。