British Journal of Pharmacology | 熊胆与熊去氧胆酸

2019-08-01 16:50:18, 健康代谢麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

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熊胆的使用最早可以追溯到我国唐代，作为我国古代四大名贵动物药之一，在唐代《药性论》中首次记载，谓之“主小儿五疳，杀虫，治恶疮”。后《本草纲目》载其具有“退热，清心，平肝，明目去翳，杀蛔、蛲虫”的作用。在日本，熊胆也作为名贵药材在过去一直被上流社会当做保健药品使用。现代医学认为，熊去氧胆酸是熊胆的主要活性成分。1927年，一位日本科学家从熊胆汁中成功分离出纯净的熊去氧胆酸晶体，并将其命名为ursodeoxycholicacid，“urso”在拉丁语中即表示“熊”的意思，简称UDCA。1936年，UDCA的化学结构被确定。1954年，科学家建立了高效合成UDCA的方法。二十世纪七十年代后期，人们发现大剂量服用UDCA可以溶解胆固醇结石，由于UDCA肝毒性较低，于是迅速取代了先前被发现也具有同样作用但肝毒性较大的鹅去氧胆酸，从此UDCA的药用价值被西方国家认可并开始大量生产使用。二十世纪八十年代末，腹腔镜胆囊切除术开始兴起，可以快速治愈各种胆石症，UDCA的地位开始动摇。直到其被发现可以改善原发性胆汁性胆管炎(primarybiliary cholangitis, PBC, 原名为primarybiliary cirrhosis)的各项生化指标并减缓疾病进展，UDCA的药用价值才被保留至今，并被美国食品药品监督管理局（foodand drug administration, FDA）认证为治疗PBC的一线药物。

熊去氧胆酸的“利胆”机制

传统中医学认为熊胆能清热、利胆、平肝、解毒，可用来护肝和明目。针对其主要成分熊去氧胆酸的研究已经很多，但关于其“利胆”作用的药理学机制研究并不完善，尤其是UDCA对胆汁酸肠肝循环的动态机制研究鲜有报道。针对此问题，上海市第六人民医院转化医学中心贾伟课题组张云静博士进行了详细深入地研究，观察了UDCA对胆汁酸肠肝循环的动态影响并深入研究了其中的机制。该研究结果于近日发表在药理学经典期刊 British Journal of Pharmacology上 (https://doi.org/10.1111/bph.14705)。主要发现UDCA在结合了甘氨酸或牛磺酸以后可以抑制肠道FXR信号通路，回肠末端胆汁酸转运体（钠离子依赖胆汁酸转运体，apicalsodium dependent bile acid transporter, ASBT）表达升高，促进胆汁酸的肠道重吸收，同时肠道FXR信号通路下游的信号分子成纤维细胞生长因子15/19 (fibroblast growthfactor 15/19, FGF15/19) 表达降低，低水平的FGF15/19加强了肝脏胆汁酸转运体的表达（如胆盐输出泵，bile-saltexport pump, BSEP等），并削弱了对胆囊收缩素的抑制，从而加速了肠肝循环，促进胆汁酸经粪便排泄，减小胆酸池[1]。该研究证明UDCA对于维持胆汁酸动态平衡发挥了重要作用，补充了人们对于熊去氧胆酸药理学机制的认识，为胆汁酸代谢的相关研究提供了新思路。

熊去氧胆酸的其它药理作用

1、置换毒性胆汁酸

胆汁淤积在肝脏达到一定的毒性浓度，会导致坏死、凋亡、纤维化甚至肝硬化。连续服用UDCA (13-15mg/kg/day)，结合型UDCA会成为血清、肝、胆汁中的主要胆汁酸成分，这使得原本疏水性、毒性较强的内源性胆汁酸被亲水性强的UDCA替代[2]。

2、细胞保护

UDCA的细胞保护作用表现为膜稳定性和抗凋亡。这可能是由于UDCA和结合型UDCA可以分别结合在细胞膜的不同区域，结合型UDCA贴覆在细胞膜表面，非结合型UDCA插入细胞膜的非极性域，以此共同起到稳定、保护细胞膜的作用，有效抵抗疏水性胆汁酸的破坏作用[3]。除此之外，在多项体内体外实验中均发现UDCA有抗凋亡的作用。UDCA和不同的促凋亡物质一起加入肝细胞和非肝细胞中进行培养，发现可以抑制50%-100%的细胞凋亡。另外还发现UDCA可以降低线粒体膜通透性，这可能是UDCA抗凋亡的其中一个重要原因[4,5]。

3、免疫调节

PBC或原发性硬化性胆管炎(primary sclerosingcholangitis, PSC)患者的肝细胞膜和胞浆中均会表达主要组织相容复合体(majorhistocompatibility complex, MHC)，而UDCA的使用可以减少它的表达[6]。另外，UDCA可以激活糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor, GR)[7]。临床上使用UDCA后，发现UDCA还可以抑制B淋巴细胞产生的IgM、IgG和IgA，并通过抑制单核细胞释放炎症因子来缓解免疫反应[8]。

4、促进胆汁分泌

UDCA可以改善 Cl-/HCO3- 协同转运体AE2 (anionexchanger 2, AE2)的功能和表达，它是负责胆管胆汁外流的关键转运体[9]。除此之外，UDCA还可以上调肝细胞毛细胆管测胆汁酸转运体的表达，如BSEP，MRP2[10]，从而促进氨基结合型、葡萄醛酸型、硫酸型胆汁酸的外流。

熊去氧胆酸的临床应用

1、原发性胆汁性胆管炎

1987年，Poupon等报道了UDCA可用于治疗PBC [11, 12]，随后，这一发现陆续被世界各地的科学团队证实。UDCA可以改善PBC患者的生化指标，延缓疾病的病理进展，推迟食管静脉曲张的发生，降低肝移植率。

2、胆石症

UDCA可以溶解胆固醇结石并预防慢性胆囊炎、胆绞痛、胰腺炎和阻塞性黄疸的发生。相对于腹腔镜胆囊切除术，UDCA是非手术溶石的安全有效的方法。在胆结石患者中，服用6周UDCA可以明显改善胆囊平滑肌的收缩功能[13]。

3、非酒精性脂肪性肝病

对于UDCA治疗非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fattyliver diseas, NAFLD)的效果目前尚有争议，比较一致的结论是认为UDCA可以改善NAFLD患者的生化指标，ALT、AST、GGT等，且与维生素E、多烯卵磷脂、水飞蓟素、甘草酸等联合使用的降酶效果比单独使用更好[14]。然而，对于UDCA是否能改善肝组织病理学的结论并不一致。一项研究表明服用UDCA可以明显降低脂肪性炎症[15]，而另外两项研究发现与安慰剂组对比，服用UDCA后对非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis, NASH) 患者的肝细胞气球样变及炎症并没有明显改善[16, 17]。

4、结肠癌

一项回顾性研究发现，使用UDCA的患者结肠腺瘤发病率降低，息肉减小，腺瘤复发率降低，并且结肠上皮细胞增殖减少[18]。另外两项对于溃疡性结肠炎合并原发性硬化性胆管炎患者的回顾性研究发现，服用UDCA与异型增生的减少相关[19]。一项随机临床试验表明，UDCA可以降低结直肠腺瘤术后的复发率，尤其是对于高度不典型增生患者的腺瘤复发率降低更明显[20]。

基于熊胆的药用价值，亚洲各国千百年来一直有杀熊取胆的传统，然而杀戮导致黑熊数量急剧减少，亚洲黑熊已被列为濒危物种之一。之后，人们采用了“活熊取胆”的方式，但这种方法过于残忍，遭到各动物保护组织的强烈反对。关于天然熊胆是否是中医临床必须使用的药材一直是一个备受关注的话题，我们相信，随着针对熊胆药理成分的深入和系统的分析研究，医药界将会寻找和开发出安全、有效、质量可控的熊胆化学替代品。

延伸阅读：

（1）熊胆成分

熊胆主含多种胆汁酸、氨基酸、胆色素等,并含有脂肪、磷脂、微量元素。其中胆汁酸含量约占总质量的一半以上，以牛磺结合型熊去氧胆酸为主，其次为牛磺结合型鹅去氧胆酸，游离型胆汁酸以熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸为主，以及少量胆酸和去氧胆酸。非胆汁酸类成分如胆红素约占0.78%~1.89%，蛋白质约占6.41%~9.71%，氨基酸约占0.52%~2.12%，微量元素含量甚微[21]。

（2）胆汁酸肠肝循环

肝脏产生的胆汁酸分泌进入毛细胆管然后储存在胆囊中，进餐后胆囊收缩，胆汁酸随之排入十二指肠，大约 95%的胆汁酸在回肠末端被主动或被动重吸收进入门静脉血中，肝脏可以从门静脉血中高效地摄取胆汁酸，新合成和重新摄取的胆汁酸将再次分泌进入胆道，这种胆汁酸在肠道和肝脏之间的转运被称为胆汁酸的肠肝循环。正常成人胆汁酸肠肝循环一天大概进行4~12 次。在正常情况下，肝脏新合成的胆汁酸与粪便排出的胆汁酸量相等，大约为0.5g/天，以此维持胆酸池的平衡[22]。

图1. 胆汁酸的肠肝循环[22]

参考文献

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