【MAM系列博客】基于质谱的多属性监测助力QbD的实施

近年来，多属性监测(MAM)在生物制药行业中的应用越来越广泛。与传统的光学检测技术相比，质谱(MS)拥有灵敏度和选择性优势，因此LC-MS方法通过单次分析即可对多项产品和/或工艺属性进行监测和定量。

本系列博客以MAM为主题，第1期将探讨相关趋势以及MS在生物制药行业越来越多样化的角色。

过去几十年来，生物制药行业及其市场以惊人的速度发展，一项统计称，美国目前的处方药总消费量中，约有40%都来自生物制剂¹。2016年十大畅销药物中，有八种都是生物制剂，其中五种是单克隆抗体药物²。

如此巨大的发展潜力使得生物治疗药物开发商面临越来越大的压力，他们与原研药和生物类似药生产商之间的竞争日益激烈，因此一直在寻求能够改进产品和工艺认知、改善产品质量、提高生产效率并最终加快产品开发和商业化进程的创新工具和技术。

这些目标符合美国食品药品监督管理局(FDA)提出的质量源于设计(QbD)理念，该理念旨在提高药物质量，最大限度减少不良事件并且/或者避免产品召回²。QbD的定义是：一种以可靠的科学技术和质量风险管理方案为基础，从预先设定的目标起步并且注重产品和工艺认知和工艺控制的系统性产品开发方案。

QbD要求制药公司在生产开发的早期阶段就全面掌握产品和工艺，并在整个生产过程中部署适用的工具，用以监控关键质量属性(CQA)，从而确保产品商业化之前和之后始终保持高质量生产。

QbD方案在生物治疗药物/生物类似药开发中的应用日益广泛，给生物制药行业带来了巨大挑战。这些结构高度复杂的大分子通常要用精密的分析工具才能准确表征，还需要使用高度灵敏且稳定的监测工具来确保它们在整个开发和生产过程中保持不变。

过去十年来，质谱(MS)已成为表征蛋白质和核酸类生物治疗药物最不可或缺的技术。在最近的一篇文献综述⁴中，作者考察了2000年至2015年美国FDA批准的BLA中，生物制药企业使用MS进行生物治疗药物表征的情况。80份电子版BLA申请中有79份都使用了MS进行产品和属性表征，而且该技术的应用日渐多样化。

LC-MS技术与符合GxP要求的信息学工具配合，可大幅提升生物制药分析的性能和稳定性，使得MS技术在该行业中的应用不再局限于产品表征，而是扩展到了上下游产品开发、制造过程的产品/工艺质量属性监测，以及批次放行QC检测中。 

近年来，多属性监测(MAM)在生物制药行业中的应用越来越广泛。与传统的光学检测技术相比，MS拥有灵敏度和选择性优势，因此LC-MS方法通过单次分析即可对多种产品和/或工艺属性进行监测和定量。

有效监测质量属性的必要条件通常包括：

• 通过大量的表征分析预先掌握产品的各项属性

• 确定一组产品和/或工艺属性用于靶向监测

• 稳定、可扩展、简便易用且性能始终如一的分析工具

• 符合法规要求的信息学工具，用以确保数据完整性，并将方法无缝转换至受监管环境

沃特世为单克隆抗体(mAb)的多属性监测(MAM)开发了两套LC-MS方案并为其提供技术支持：其中一套方案专用于单克隆抗体亚基分析，另一套则专用于肽图分析。

本系列博客的下一篇文章将介绍这两套工作流程各自的优势及其面临的挑战。

参考文献

1. Fredette, J. and Diehl, D.Meeting Analytical Demands for Biopharmaceuticals with Mass Spectrometry inLate Development, Manufacturing, and Quality Control. The Column. 2016, 12,10-13.

2. The Top 15 Best-Selling Drugs of2016: Prospect of Price Curbs May Dent Future Results for Blockbusters, GEN.March 06, 2017

3. Rathore et al. Roadmap forimplementation of Quality by Design (QbD) for biotechnology products.Biotechnol. 2009, 27, 26−34/li

4. Rogstad et al. A RetrospectiveEvaluation of the Use of Mass Spectrometry in FDA Biologics LicenseApplications. Am. Soc. Mass Spectrom. 2017, 28, 786-794