来源：BioPhorum Guest Column | June 29, 2026

受访嘉宾：

• Pamela Hamill：MilliporeSigma 科学与监管咨询部技术顾问

• Conor Lake：第一三共（Daiichi Sankyo）CMC监管事务副总监

mRNA疗法与疫苗已从传染病预防延伸至肿瘤、罕见病及自身免疫疾病等领域。随着脂质纳米粒（LNP）递送、序列设计与规模化制造的进步，该平台展现出极高的灵活性。然而，现有的监管框架与分析方法最初并非为这种高度模块化的平台设计。为此，BioPhorum邀请了两位行业专家，直面当前的技术与监管挑战。

Q1：在分析方法、数字化工具及质量控制领域，哪些关键创新对于保障RNA疗法的稳定性与安全性至关重要？

Pamela Hamill：尽管人工智能应用等诸多重要创新层出不穷，但我将聚焦于质量控制领域——新型分析工具与方法学的进步能让我们更深入地洞悉mRNA脂质纳米颗粒的结构与功能，这一方向将产生深远影响。新一代测序（NGS），尤其是长读长测序技术，有望在mRNA-LNP分析中应用日益广泛。其优势在于可同步评估多项关键属性，既能获取序列信息、片段化情况及杂质数据，还可解析poly-A尾长度、5''端加帽结构等特征。

在mRNA-LNP疫苗的应用中，确实存在对快速或加速开发的切实需求，而这可以借助相关技术来实现——这些技术能够规避质谱或液相色谱等其他技术平台所需的序列特异性或mRNA特异性优化。因此，在速度与流程简化方面，这类方法具备潜在优势。尽管仍需通过质谱等分析手段来提供测序无法获取的详细信息，但更多“即插即用”的解决方案将有助于推动快速工艺开发与最终质量控制。

另一个重要领域是杂质检测与机理研究。以双链RNA为例，当前质控手段存在明显局限——目前尚无理想检测方法。这一点尤为关键，因为此类分子具有显著免疫原性风险，尤其在mRNA疗法快速拓展至多剂次给药方案的当下。因此，开发能突破抗体检测法局限的新型检测技术，深入解析双链RNA杂质特性至关重要。同时，阐明双链RNA的生理相关性也极具价值，任何能提升我们对这类杂质引发不良反应机制认知的检测方法或分析技术都将大有裨益。

目前，由于双链RNA在不同产品和工艺中的结构与序列存在显著差异，我们尚不清楚其安全限值，因此开发人员很难为其设定有意义的杂质标准。这一特性或许也能通过NGS技术进行评估——它不仅能帮助确认这类杂质的种类，还能测定其规模。

Conor Lake：我同意。确保RNA疗法的一致性和安全性，必须聚焦于三大方向：分析表征、杂质定性与表征，以及起始物料质量的提升。

Q2：制造工艺正在如何演变以支持规模化生产？

Conor Lake：连续或更高效率的纯化工艺正得到更广泛的应用，例如多柱逆流溶剂梯度纯化（MCSGP）技术，同时寡核苷酸合成过程的自动化程度也在不断提升。CDMO企业大规模生产设施持续扩建并实现标准化，酶连接技术也在不断演进，有望在未来投入使用——这一路径将同时解决规模化生产与可持续性的双重挑战。另一项进展在于采用新型核酸磷酸修饰技术，可在较短RNA寡核苷酸中保留立体化学构型。

Q3：行业应如何应对RNA药物所特有的监管挑战，又该采取何种策略与监管机构开展有效沟通？

Pamela Hamill：尽管mRNA-LNP疫苗已获批上市，但该领域正迅速拓展至治疗性mRNA-LNP应用及体内细胞编辑工具开发，前景令人振奋。然而，现有监管指南尚未覆盖这些新兴方向，导致复杂性陡增——例如杂质等属性在不同治疗场景下的风险差异显著，而缺乏针对各类RNA产品的具体指导规范，使得研发工作面临巨大挑战。

对于该领域的先行者而言，往往难以找到针对性的监管指引或同类疗法的获批先例作为支撑，因此关键在于如何妥善应对这些空白地带。主动把握与监管机构沟通的机会至关重要：例如就分析策略草案征询早期反馈，有助于规避后续风险。目前监管机构正积极鼓励此类早期沟通，尤其针对创新疗法。

此外，参与行业协会、行业峰会及专业论坛也意义重大，这有助于凝聚共识，共同探索共性问题的解决方案。以美国药典（USP）近期主办的研讨会为例，其汇聚了生产商与服务商共享洞见；而BioPhorum等行业组织亦有效推动了产业对话，为RNA领域共性难题提出破局之策。通过行业平台与监管机构互动，往往比单家企业孤军奋战更具成效。

Conor Lake：行业申办方应持续与当地卫生监管部门保持沟通，共同完善相关指导原则草案，以确立对该技术路径的长期监管要求。同时，申办方应充分利用各类会议机制，就特定议题与监管机构展开深入交流。我们注意到全球各监管机构的指导原则详略不一，因此在探讨具体CMC（化学成分生产和控制）难题时，务必与当地卫生监管部门进行针对性磋商。

Q4：哪些关键策略正在加速新一代RNA疗法与寡核苷酸药物的研发进程？

Pamela Hamill：一种新兴且可能具有重大影响的趋势是采用质粒DNA以外的模板进行体外转录，这有望带来加快生产速度、降低生产成本等优势。

从质量控制角度看，该方法还能减轻残留检测的负担（例如针对大肠杆菌相关杂质的检测），从而有助于简化质控流程与研发工作。

进一步提升脂质纳米颗粒（LNP）及mRNA等RNA疗法（如miRNA和反义寡核苷酸ASO）的靶向递送能力，将是开发新型治疗手段的关键。其中，利用外泌体作为RNA疗法的递送载体这一方向尤为值得关注。

Conor Lake：加速开发的另一项关键策略是采用酶促连接法合成较短的寡核苷酸。申办方与CDMO均有动力应用酶促连接技术，因为该技术不仅能提升产品质量属性的可预测性，还能改善合成寡核苷酸生产过程中所用溶剂的可持续性与物料管理水平。

Q5：您预测未来三到五年内，RNA疗法和寡核苷酸领域将出现哪些趋势？

Pamela Hamill：最令我振奋的，不仅是mRNA本身作为治疗药物或疫苗的直接应用，更在于将其作为一种工具，用于递送基因编辑所需的组件，或是实现细胞疗法的制备——例如体内CAR-T疗法。这在简化病毒载体介导递送相关的生产流程方面，有望带来深远影响。

Conor Lake：一个关键趋势将是行业逐步适应全球卫生监管机构不断更新的指导方针。此外，尽管目前尚未有基于该合成平台的疗法获批，但通过酶促连接技术生产寡核苷酸的工艺也有望实现。

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