从谷浓度到 AUC | 精准药学视角下儿科 TDM 的革新与实践

万古霉素是一种糖肽类抗生素，仅对革兰氏阳性病原体（如葡萄球菌、肠球菌及链球菌属）具有杀菌活性。该药物代谢率极低：给药后24小时内，单次剂量中高达80%-90%的原形药物可通过尿液排出。万古霉素主要经肾脏排泄，由于影响肾脏成熟度及功能的因素，幼儿（<2岁）及新生儿的万古霉素清除率较慢。此外，危重症患者可能因分布容积增加或肾病状态下清除率降低，导致万古霉素药代动力学参数进一步改变。肾发育过程至少需至妊娠36周才完成，且肾脏成熟度在出生后数年内持续发育，这使得儿童早期单位体重药物清除率逐渐升高。

万古霉素 TDM 的主要驱动因素包括：(a) 达到杀灭细菌的药物暴露量，(b)避免毒性反应。其中，肾毒性主要源于药物在近端肾小管中的浓集导致氧化应激和急性肾小管坏死。儿童中万古霉素相关肾毒性的发生率估计为12%。新生儿及幼儿可能面临更高的万古霉素相关肾毒性风险，但 TDM 指南传统上仅针对成人制定。基于谷浓度的监测方法曾是数十年来万古霉素 TDM 的主要手段，直至越来越多的证据表明谷浓度监测既不能有效优化药物暴露量以提升治疗获益，也无法确保安全性。最新指南特别纳入了儿科用药建议，并提倡采用更具药理学相关性的万古霉素药代动力学参数—24小时浓度-时间曲线下面积（AUC₂₄）进行 TDM 。

体外实验及人体研究均表明，药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）与万古霉素疗效的相关性最佳，而AUC₂₄>600能最准确预测肾毒性，且不受MIC值影响。基于AUC指导的万古霉素 TDM 研究表明，达到目标AUC暴露水平与谷浓度相关性较弱，且AUC监测在减轻肾毒性方面优于谷浓度监测。基于这些证据，美国主要成人与儿科传染病学会及药学学会于2020年发布的共识指南正式推荐在所有年龄组采用基于AUC的 TDM 方案。

基于谷浓度的 TDM 依赖于在给药间隔结束时测量药物浓度，该浓度需在下一次计划给药前30分钟内获得（图1）。与给药间隔早期时间点相比，谷浓度受药物分布变化的影响较小。基于谷浓度的 TDM 最大的优势是其简便性：仅需一次血清药物浓度测量，且基于谷浓度与既定治疗窗的关系进行解读直接明了。对于某些药物，基于谷浓度的 TDM 主要由安全性阈值定义：理想谷浓度为<2 mg/L，反映后续给药前药物已充分消除。在此情况下，谷浓度用于确保药物消除并降低毒性风险，而非指导疗效。相比之下，万古霉素的谷浓度目标值被设定为指导疗效与毒性范围（例如10–15 mg/L），并根据浓度是否超出该范围进行剂量调整。

图1 浓度-时间曲线反映每12小时给药方案下万古霉素的浓度变化

(A)阴影区域表示浓度-时间曲线下面积（AUC）。水平虚线代表金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度（MIC）（1 mg/L）。(B)箭头标示了万古霉素给药剂量周围浓度-时间曲线上谷浓度和峰浓度的位置。(C)图示展示了如何利用梯形法（两点动力学法）计算AUC。

基于谷浓度的药物 TDM 存在若干局限性，尤其对于总药物暴露量与疗效及毒性相关的药物（表1）。首先，谷浓度样本必须在稳态条件下采集。因此谷浓度评估可能需要数日才能完成，临床医师会错失优化给药方案以实现临床疗效的最佳时机。高达40%的谷浓度样本采集时间不当，多数样本采集时间过早。若在真实谷浓度区间前进行谷浓度评估，可能导致真实谷浓度水平被高估；而若在未达稳态前进行测量，则可能低估真实谷浓度值。这两种情况均会阻碍后续剂量调整的合理性。越来越多的研究数据表明，儿童患者中谷浓度与AUC往往呈弱相关性，这引发了当以AUC为目标时，谷浓度指标无法有效指导给药方案的担忧。

表1 万古霉素 TDM 方法比较

根据2009年和2011年美国感染病学会针对成人和儿科患者的指南，推荐万古霉素的目标谷浓度为10–15 mg/L；对于严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的治疗，设定的目标谷浓度为15–20 mg/L。成人数据表明，当达到目标谷浓度时，大多数患者的24小时药时曲线下面积（AUC₂₄）为400 mg·h/L。然而，谷浓度对AUC₂₄的预测效果较差且不一致，这源于不同儿科年龄组间药代动力学参数的巨大差异。在一项对每6小时给予15 mg/kg万古霉素的儿童队列研究中，当中位谷浓度为11.4 mg/L时，达到AUC/MIC >400的概率为16%–90%。在40例金黄色葡萄球菌感染患儿中，平均谷浓度为11 mg/L，平均AUC/MIC为534，但谷浓度与AUC的相关性极低（r²=0.082）。在249例接受万古霉素治疗的新生儿中，当谷浓度为10 mg/L时，89%的患儿AUC₂₄>400 mg·h/L。这些数据表明，对于患有严重侵袭性感染的儿童，建议应采用较低的谷浓度（10–15 mg/L）。此外，较高的谷浓度值反映给药间隔期内达到的较高药物浓度，可能导致过度暴露及毒性风险。

近二十年来，AUC/MIC比值一直被认为是描述万古霉素疗效的最佳PK/PD参数。万古霉素谷浓度无法替代AUC目标值，且基于谷浓度的 TDM 会导致万古霉素暴露量超过临床或微生物学应答要求。此外，基于谷浓度的给药方案与高肾毒性发生率相关；一项大型荟萃分析发现，谷浓度≥15 mg/L时肾毒性的发生几率是谷浓度<15 mg/L时的2.7倍。美国主要传染病学会和药剂师协会于2020年发布了共识指南，建议采用AUC指导的万古霉素 TDM 治疗MRSA（表2）。该指南中设定的目标AUC/MIC比值为400–600，不再建议仅监测谷浓度。由于肥胖个体具有更大的分布容积，建议对<12岁肥胖儿童使用20 mg/kg的负荷剂量。

表2 2011年与2020年儿童疑似耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染患者万古霉素 TDM 指南对比

与谷浓度相比，AUC能更准确地反映给药间隔期内的总药物暴露量。AUC本质上是一个积分值，用于表征药物浓度随时间的变化趋势，其数值受药物剂量、分布特征及清除率等因素影响。对于多数药物而言，AUC通常是预测药效与毒性风险的更可靠指标。目前有多种估算AUC方法（表2，图2），两点动力学法采用线性药代动力学方程，基于两种药物浓度估算AUC—输注后1-2小时测得的峰浓度与谷浓度。理想情况下这些浓度应在同一给药间隔内采集，但也可通过单次给药前的谷浓度和给药后的峰浓度获得。但方程法存在局限性：其对年龄及患儿临床状况无适应性。以万古霉素为例，该方法通过忽略α分布相并假设其表现为单室药物，从而过度简化了其真实处置过程。与谷浓度测定类似，采样时患者必须处于稳态才能避免低估AUC。稳态通常出现在治疗开始后24小时以上，对于危重症患者或生理状态可能发生改变的个体，其稳态状态较难评估。若患儿因临床疾病导致药物清除延迟，则稳态状态可能较预期出现时间更晚。

第二种方法采用贝叶斯AUC估算方法。该方法结合现有群体药代动力学模型、患者特异性协变量数据及实测药物浓度，生成最能描述患者浓度-时间曲线的个体药代动力学参数（图2）。所需患者特异性信息因模型而异，但可能包括年龄、体重、血清肌酐及合并用药暴露情况。贝叶斯建模法仅需单次采样即可估算AUC。对于复杂危重症新生儿或儿童患者，只要基础PK模型基于相似患者数据构建，该方法同样适用。值得注意的是，该方法无需达到稳态浓度：通过运用数学叠加原理，首次给药后的浓度-时间曲线可预测后续累积浓度-时间曲线。基于稳健模型时，贝叶斯估算通常能实现不受采样时间影响的精准AUC估计。贝叶斯方法已成为新兴模型指导精准给药方案中的重要工具，软件程序通过个体药代动力学参制定个性化给药方案，从而优化AUC目标值达标效果。

图2 万古霉素 TDM 方法图示

（A）传统的谷浓度 TDM 涉及在稳态下采集万古霉素谷浓度数据，并根据目标范围对结果进行解读。若谷浓度超出范围，通常会根据偏离范围的程度按日剂量的百分比调整剂量或改变给药间隔。

（B）两点动力学方法利用稳态下采集的两个浓度值，通过对数线性回归方程计算关键药代动力学参数——消除速率常数和分布容积。由此可计算AUC并按比例调整剂量，目标AUC值为400–600 mg·h/L。

（C）贝叶斯方法采用软件程序估算个体水平药代动力学参数及AUC。基于相似患者数据构建的稳健群体药代动力学模型作为先验信息，并与患者特异性信息结合，生成个体药代动力学参数估计值。该估算可在给药前完成以确定合理起始剂量，或结合实测药物浓度更精确地生成患者特异性药代动力学及AUC估计值，从而指导靶向给药方案。

大量研究聚焦于通过AUC指导的万古霉素 TDM 方案改善治疗效果并降低毒性反应。一项针对住院金黄色葡萄球菌感染成年患者的荟萃分析显示，与AUC/MIC值较低的患者相比，高目标值的万古霉素AUC/MIC可显著降低全因死亡率及治疗失败率。另一项系统评价与荟萃分析表明，与谷浓度指导 TDM 相比，AUC指导 TDM 方案肾毒性风险显著降低。单样本贝叶斯AUC估算法与谷浓度给药方案相比同样显示出肾毒性降低趋势，且无需额外采样。

儿童

多项研究报道，剂量为40 mg/kg/天的儿童患者万古霉素给药方案无法实现治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所需的靶AUC/MIC>400，且肾功能正常患儿需更高日总剂量。最新研究显示至少60 mg/kg/天的给药方案才能达到目标AUC/MIC。在囊性纤维化患者中，与谷浓度指导 TDM 相比，AUC指导方案显著提高了目标AUC 400–600的达标率，并降低了严重急性肾损伤（AKI）发生率。

目前缺乏足够数据来验证万古霉素 TDM 在儿科MRSA感染中实现治疗目标与良好临床或微生物学结局之间的关联性。在67例接受万古霉素治疗的儿童MRSA菌血症病例中，9例（13%）出现治疗失败，该现象与谷浓度或达到的AUC/MIC均无相关性。另一项针对110例危重症患儿的分析显示，谷浓度及AUC/MIC与作者定义的临床疗效无显著关联。第三项针对73例MRSA菌血症患儿的研究表明，初始AUC/MIC<300与治疗48-72小时后持续性菌血症相关，但与30天死亡率无显著关联。

在112例接受AUC指导的万古霉素 TDM 治疗的儿童中，发生 AKI 的AUC阈值>583mg*h/L，且AUC升高与风险增加相关。上述针对110例危重症儿童的研究也确定了类似的肾毒性预测AUC阈值（>537mg*h/L）。目前仅有少数前瞻性研究评估了AUC指导 TDM 治疗儿童中的 AKI 情况。

新生儿

经验性使用万古霉素在早产儿和危重症新生儿中较为常见。这一现象在出生超过3天出现迟发性感染中尤为明显，因为约30%的病例由共轭链球菌引起，另有23%由金黄色葡萄球菌导致，5%由肠球菌68引起。尽管缺乏足够的数据来评估新生儿期万古霉素 TDM 的疗效或安全性，但基于谷浓度指导的给药方案仍普遍采用。有模拟研究表明，常规万古霉素给药方案无法达到10 mg/L的谷浓度。新生儿研究显示万古霉素谷浓度与AUC之间存在相关性差异，且与成人相比，达到目标AUC/MIC所需的谷浓度往往更低。多项针对早产儿和足月新生儿的研究表明，7–11 mg/L的谷浓度可实现AUC >400 mg*h/L。

最新研究描述了AUC指导 TDM 后的新生儿结局。在30例菌血症婴儿中，AUC达到>300 mg*h/L与细菌学治愈可能性增加7.8倍。另一项针对40例革兰氏阳性菌血症婴儿的研究表明，AUC/MIC目标值>425可预测革兰氏阳性菌血症的临床疗效。一项针对153例共轭链球菌菌血症新生儿的研究发现，AUC/MIC最佳目标值>281可确保临床疗效，而AUC>602 mg*h/L会增加肾毒性风险。最后，在123例革兰氏阳性菌血症婴儿中，AUC/MIC达到420–650与持续感染或30天死亡率显著降低的几率相关。值得注意的是，AUC指导监测已成功应用于新生儿重症监护病房，表明即使在最复杂的新生儿群体中也具有可行性。

抗菌药物 TDM 需要特别关注影响抗菌效果和临床反应的其他药物监测因素。首先，大多数临床检测方法测量的是总药物浓度，但药物与蛋白质结合会对药效产生显著影响。高蛋白结合药物中可用于发挥抗菌作用的游离药物浓度较低。蛋白质结合是新生儿护理中的重要概念，因为这类患者体内蛋白质储备较低，导致游离药物浓度相对较高。

其次，感染部位及抗菌药物组织渗透性也会基于血清药物浓度影响与 TDM 的疗效关系，特别是在治疗无法进行 TDM 的感染部位时。血脑屏障对特定抗菌药物的渗透性因分子特性及蛋白结合特性而存在差异；但在脑膜炎症状态下，中枢神经系统渗透性可增加至3倍6。鉴于这种变异性，临床医师难以准确评估药物到达血管外感染部位的剂量。

MIC（最小抑菌浓度）反映了抑制细菌生长所需的浓度，是任何抗生素疗效目标的关键组成部分。然而，针对特定细菌分离株报告的MIC值可能因所用方法及固有测试变异性而存在差异。根据临床实验室标准协会标准，可接受的变异范围为±1 log2稀释倍数，这意味着若采用其他检测方法或重复相同检测方法，报告为1 mg/L的MIC值可能实际为0.5或2 mg/L。此外，AUC/MIC目标值400–600基于肉汤微量稀释法定义的1 mg/L MIC值；对于MIC值为2的分离株，若基于假设MIC=1的AUC计算得出的临床疗效不足，则可能需要采用替代抗菌药物。

静脉注射的万古霉素会广泛分布于各种组织中，但其对肺部和中枢神经系统的渗透程度存在差异。在儿童中，分布容积（Vd）因全身含水量随年龄增长而降低而存在显著差异。与较大儿童相比，婴儿的万古霉素Vd更高，导致相同体重剂量下的峰值浓度较低。与成人相比，接受万古霉素治疗的儿童具有更高的游离/未结合活性药物比例，这表明在儿科年龄谱范围内，相同给药剂量下“游离未结合”药物活性存在差异。最后，在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）时，不建议根据实际报告的最低抑菌浓度（MIC）调整万古霉素 TDM 。相反，应假设MIC为1 mg/L，并直接以AUC为目标。由于毒性与MIC无关，当MIC为2 mg/L时将万古霉素AUC/MIC目标值设定为400–600会带来不良肾毒性风险。

从谷浓度导向的TDM 转向AUC导向的TDM 是一项重大的实践变革，但多种障碍阻碍了其在儿科及新生儿护理中的应用。目前关于儿科患者AUC监测的文献仍处于积累阶段，基于数据优化AUC目标值的选择指南仍有待验证。不同病原体对AUC/MIC目标值的要求可能存在差异，且不同年龄组的测量结果可能需要采用不同的药代动力学模型。此外，多数医院缺乏适用于儿童及新生儿AUC计算的贝叶斯软件，且缺乏相关操作培训人员。现有模型在应用时也可能受限于危重症患儿特有的生理特征对药物药代动力学的影响。

实施障碍是儿科临床AUC监测应用中常见的问题。据报道，万古霉素AUC监测方案的制定周期需7-14个月。实施过程需进行文献综述以选择符合目标人群特征的特定药代动力学模型，向关键利益相关者进行宣导，并确立AUC测定方法。此外还需建立标准化工作流程，包括明确AUC监测职责分配、文档记录流程，以及护理与药学指导规范。开展员工培训是实施并维持AUC监测流程的关键。药学、临床医师及护理管理层需全力支持AUC实施带来的工作流程变革。同时需持续评估软件建模功能更新情况及新模块的可用性。

多项研究证实实施万古霉素AUC监测具有临床获益。一项针对成人的研究发现，与谷浓度监测相比，AUC监测可使每日万古霉素总剂量降低13%并延长给药间隔时间。两项单中心研究表明，基于谷浓度与贝叶斯AUC指导的 TDM 方案在剂量调整频率上无显著差异；但当需要调整剂量时，基于AUC的方法可降低剂量增加的可能性。相较于谷浓度监测，AUC监测的成本效益优势尤为突出，因其能减少急性肾损伤（AKI）发生率。减少万古霉素血清浓度检测次数及降低用药剂量可能带来额外成本节约。

模型指导的精准给药计算技术的进步，通过整合儿童及新生儿特有的变异性来源，有望进一步优化 TDM 方案。其中，模型指导的精准给药（MIPD）方法通过结合群体水平数据与个体特征，能更精准地根据儿科患者个体特征进行剂量个体化调整。随着可集成至电子健康档案系统的商用软件日益普及， MIPD 方案的实施正变得愈发可行。将药物遗传学检测纳入 MIPD 方案可为 TDM 提供重要辅助手段。例如，在实施 TDM 前，通过识别与药物转运及代谢相关蛋白活性降低相关的基因变异，可为经验性给药决策提供科学依据。

新兴微量采样技术对儿科诊疗 TDM 具有重要应用价值。微量采样技术采用<50 μL 的血液样本量，可通过微量检测法及专用分析方法进行测定，而微量采样所需血液量仅为传统采样量的十分之一。微量采样可通过指尖采血获得的干血斑，或利用毛细作用原理的体积吸收式微量采样（VAMS）装置实现。唾液、尿液等替代样本来源的 TDM 研究正成为新兴领域。

TDM 能力的持续发展为个体化儿科药物剂量调整提供了机遇，可在最大限度提升疗效的同时降低毒性风险。尽管万古霉素谷浓度监测已不再被推荐，但在尚未实施AUC监测的医院中仍可能继续使用。对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的治疗，AUC监测在安全性方面优于谷浓度监测，且在儿科人群中实施AUC监测既具有可行性又具有临床获益。此外，基于AUC的TDM 支持精准给药目标，尤其适用于药物不良事件风险最高且药代动力学（PK）变异性较大的儿科人群。当前亟需开展研究以填补关于AUC指导监测对儿童及新生儿临床结局影响的认知空白，并探索将AUC指导 TDM 整合至临床实践的最佳方案。

引用文献：Coggins SA, Wade KC, Downes KJ. Advances in Pediatric Therapeutic Drug Monitoring. Pediatrics. 2026 Jan 1;157(1):e2025073013.