打破局部壁垒 | 小鼠全身细胞空间图谱解析，解锁全景研究新范式

2026 年 3 月 28 日，芝加哥大学普里茨克分子工程学院 Nicolas Chevrier 团队联合复旦大学未来信息创新学院鲍峰团队，在《Cell》期刊发表了题为 “Whole-body molecular and cellular mapping of the laboratory mouse”  的研究论文。该研究基于大尺寸样本空间转录组解析技术 Array-seq 及首创的基于 AI 混合模型细胞注释工具 LABEL，建立了面向实验小鼠全身尺度转录组空间分子水平解析实验流程及计算分析工具，为不同生理、病理条件下，小鼠模型及其他生物全身系统性研究奠定了基础。

• 创新搭载超大尺寸基因芯片，一举攻克传统空间转录组检测范围局限的核心难题；

• 升级小鼠全身矢状切片制备工艺，完美平衡完整组织形态与高质量 RNA

• 大尺寸空间转录组 + AI 强强结合，无需测序，轻松完成全身细胞虚拟注释

图 1.实验流程概览

结合小鼠全身切片技术与 Array-seq 平台，本研究成功构建了小鼠全身空间转录组图谱，单个空间位点（spot）平均检测到 662.3 个基因、1241.4 个分子标签（UMI），精准覆盖所有主要器官组织的子区域。

图 2.成年小鼠全身切片空间转录组分析。左：苏木精 - 伊红（H&E）染色图；中：空间位点分子标签（UMI）热力图；右：基于转录组数据的无监督聚类图

图 3. 大脑（左）与胃（右）的放大图像；图中以灰度呈现苏木精 - 伊红（H&E）染色结果，且以不同颜色标注各组织子区域。

除可清晰辨析组织子区域，该研究还成功绘制了小鼠全身细胞分布图谱，阐明了精细组织结构的细胞组成与空间定位规律：大尺寸空间转录组结果完全覆盖了 16 个器官系统及 48 个细胞大类，鉴定出的细胞亚类超过 333 个（已报道的细胞亚类总数为 495 个）。

图 4. 小鼠全身组织细胞类型空间注释结果。括号内数值代表各细胞类型在小鼠整体组织切片中的占比。

利用全身空间转录组数据，该研究团队还创建了一款 AI 混合模型工具——LABEL，无需依赖测序技术，即可对 H&E 染色图像实现器官组织及大类细胞的高精度自动化注释。结果显示：大脑、肝脏、肺、肌肉、肠道等大部分器官均可被高精度识别；多数组织亚区可实现精准注释，包括大脑分区、胸腺皮质 / 髓质、肾脏皮质 / 髓质等；多种细胞大类可被精准鉴定，如骨骼肌细胞、肝细胞、神经元、表皮细胞，胸腺 T 细胞、骨髓造血干细胞等；多种上皮细胞亚型也可被精准区分，包括胃壁胃上皮细胞、结肠与小肠肠道特化上皮细胞、肾脏肾小管上皮细胞、肺部克拉拉细胞等。

图 5. 小鼠全身 H&E 染色切片中器官、组织及细胞类型的虚拟注释。上：LABEL 算法的计算流程示意图。下：小鼠全身空间转录组数据真实标注与 LABEL 预测结果的对比。

依托全身空间转录组数据，还可实现跨组织的横向对比，系统性揭示基因表达和细胞分布的全身性变化规律。研究团队通过亚致死剂量脂多糖（LPS）构建了全身性细菌炎症的小鼠模型，全身切片空间转录组分析结果显示：与对照组小鼠相比，16 类器官 37 个组织亚区中共有 5143 个基因表达发生了显著变化，其结果与宏量测序（bulk RNA Seq）高度吻合。同时，各器官组织细胞的组成也出现了明显变化：肺、肝等多器官巨噬细胞增多；肺、脾脏中性粒细胞增多；多组织肥大细胞增多；脾脏淋巴细胞、胸腺细胞减少；非造血细胞（内皮、上皮等）占比异常，这与既往内毒素血症诱导组织细胞凋亡的研究结论相符。

图 6.内毒素血症中细胞类型占比的全身性改变。左：基于 LPS  组与对照组小鼠全身空间转录组数据，各器官内占比显著变化的大类细胞。右：代表性细胞类型的特征信号空间分布及占比统计。

该研究中使用的技术可以高分辨率呈现全身各器官系统的细胞空间分布与功能状态，有助于解析跨组织细胞交互的特征规律，及其在发育或疾病进程中的动态改变。

Array-seq 技术易推广、试剂可及性强、成本可控，具备良好通用性。该方案可拓展应用于其他哺乳动物、非哺乳动物，并实现器官组织全域细胞图谱规模化构建。

通过全身细胞分子图谱解析小分子药物、生物制剂、细胞类药物的作用效应，可全面评估药物在全身组织细胞中的药效与毒副作用。同时，结合空间转录组与药物体内分布数据，能够进一步完善药物在靶组织的作用机制研究。

未来，依托匹配的组织学与空间分子数据，可对AI模型 LABEL 进行跨物种训练，实现人体病理切片的规模化组织细胞虚拟注释，成为临床病理诊断，个体化诊疗的重要辅助工具。