https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.5c01368

摘要

天然产物（natural products, NPs）在药物研发领域始终占据着重要地位，既是关键的先导化合物来源，也是多种治疗领域中已获批药物的核心组成部分。受2004年发表的综述《The Role of Natural Product Chemistry in Drug Discovery》启发，本研究采用数据驱动方法，系统评估了天然产物在当代药物研发中的作用。我们共识别出119种天然产物衍生（NP-derived, NP-D）药物（包括16种抗体偶联药物，antibody-drug conjugates, ADCs），这些药物均于2000年1月至2025年9月期间在全球范围内首次获批。研究对其研发时间线、来源生物、制备工艺、适应症及给药途径进行了分析，并重点展示了六个从发现成功走向临床应用的典型案例：omaveloxolone（奥马环酮，新作用机制、首创药物）、fidaxomicin（非达霉素）、ibrexafungerp（艾瑞芬净）、epoxomicin（环氧霉素）、eribulin（艾日布林，已知作用机制、新药物类别）以及gliflozin（格列净）类降糖药家族（共13个成员）。

此外，本研究还分析了2006年、2015年及2024年全球销售额前200名品牌药中天然产物衍生药物的存在情况与销售表现。尽管该类药物的整体销售额呈下降趋势，但dapagliflozin（达格列净）和empagliflozin（恩格列净）的成功表明，天然产物衍生药物仍具备成为重磅药物的潜力。尽管增速趋于平缓，天然产物作为具有重要临床价值的高活性药物成分（active pharmaceutical ingredients, APIs），其地位依然显著。针对近年已验证的新治疗靶点，天然产物衍生化学类型的探索仍不充分，表明以药物研发为导向的天然产物研究仍存在广阔空间。

引言

2004年发表的综述《The Role of Natural Product Chemistry in Drug Discovery》[1,2] 系统梳理了天然产物（natural products, NPs）在药物发现中的历史贡献、彼时在工业界的应用现状及其面临的挑战。经过近二十年的发展，对天然产物在这一领域所扮演的角色进行复盘与再审视，时机已趋成熟。本文旨在系统评述天然产物在当前药物研发各阶段（临床前研究、临床试验及上市后监测）中所发挥的作用，通过批判性审视2000年以来获批的天然产物及天然产物衍生（NP-D）药物，并辅以六个典型案例的剖析，评估其对当前医药市场的持续贡献。最终，本文将总结天然产物在药物发现领域的演进脉络，并对其未来角色进行展望。

本研究定义了"天然产物药物物质"的筛选标准，以确保数据的一致性。传统上，天然小分子被划分为初级代谢产物（参与基本生命活动）与次级代谢产物（通常不直接参与维持生命活动，但常介入生态相互作用）。然而，这一划分已显简化，因其无法准确反映某些次级代谢产物对其生产者生存的关键性。在本综述中，我们采用一个更聚焦的定义，将"天然产物"限定为源自微生物、植物及海洋无脊椎动物的次级代谢产物，并排除了人源性物质。基于此，甾体类、胆酸类、核苷类、富马酸盐、GABA衍生物、前列腺素类、唾液酸类、维甲酸类、人源蛋白片段、激素类以及植物混合物均未纳入统计范畴，该标准与《Natural Product in Clinical Trials》系列综述保持一致[3-7]。含异羟肟酸基团的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂亦未被计入，因其原型化合物vorinostat（商品名Zolinza）源于DMSO[8]。需要提示，本文的分类标准与其他相关综述存在差异[9-14]，因此相关统计总数不宜直接进行横向比较。

本研究通过逐一列举，汇总了2000年1月1日至2025年9月1日期间获批用于临床的天然产物类药物。我们共收集了119种首次上市的天然产物衍生药物的相关数据，整理成电子表格（参见支持信息），并在图1中进行了可视化呈现。数据主要源自《To Market, To Market》系列综述的年度盘点[15-45]，并结合了针对每种药物的科学文献及网络信息（如公司官网、监管机构网站及新闻平台）的检索结果。2024年至2025年的数据则参考了KEGG的"美国、欧洲和日本新药获批"网站[46]、相关综述[47-51]，以及药企与监管机构的官方网站。

首创新药认定与来源数据核实

药物的"首创新药"身份通过比对其结构与先前已获批药物的结构差异来确定。针对清单中的119个药物条目，通过查阅化合物或其先导化合物的原始文献来确定其起源。部分天然产物的产生生物已随研究的深入而被重新界定。例如，基因组学和微生物学研究揭示，depsipeptides didemnin（如plitidepsin、Aplidin）的实际生产者是微生物共生体Tistrella sp.，而早期报道则误将其归源于didemnid海鞘宿主[52,53]。药物的类型归属、适应症归类及给药途径的判断，是基于对每一种药物的公开发表文献、监管机构文件和公司发布的药品说明书等信息的综合评价作出的。

图1中的药物按获批时间顺序排列，以artemotil起始，以acoltremon结束。每个条目均列出药物物质名称（图1左侧）和药品名称（图1右侧）。在药物物质名称右侧的热图中，展示了首次获批国家、药物类别（首创新药或类似物）、来源（植物、细菌、黏细菌、真菌或哺乳动物）、制备类型（全合成、半合成、ADC或单纯天然产物）、适应症大类及给药途径等信息。紧随其后的是直观的研发时长甘特图（条形图），展示从化合物结构在同行评议期刊上发表到其首次获批上市所经历的时长跨度。下方的甘特图则以条形图显示了每种药物的分子量（不考虑盐形式的贡献）。总体来说，图1对这119款药物从其早期发现直至临床转化的关键维度进行了结构化概述。

图1：2000年1月1日至2025年9月1日期间获批的119种药物物质列表

图1以表格形式展示了119种获批药物物质，每种药物均列出化合物名称（药物物质，左列）与药品名称（右列）。其中蓝色与紫色标记的药品名称将在后续图3至图8中重点呈现。首次获得临床批准的国家以二字母或三字母缩写进行标注。右侧的直方图直观展示了药物来源、制备工艺、疾病适应症及给药途径的分布，图例位于右页底部。时间轴清晰显示了从各天然产物家族成员首次发现到最终获批上市的历程，其中每年首个获批品种以白色文字突出标注。紧随其后的图表展示了每种药物物质所对应的分子量信息。

药物生产途径分析

从先导化合物到最终可规模化生产的原料药，其转化路径通常遵循相似的工作流程（图2f）。在本研究所涵盖的药物中，采用全合成方法制备的药物数量最多（51个）。半合成（44个）是第二大常见制备方式，其原料通常来自发酵产物（32个）或植物细胞提取物（12个）。在119个新药条目中，完全通过发酵途径生产的药物仅有8个（如carrimycin、daptomycin、epothilone、fidaxomicin），从植物中直接提取的有3个（cannabidiol/dronabinol、ingenol mebutate、omacetaxine mepesuccinate）。抗体药物偶联物（ADCs，共16款）也展现出类似的生产模式偏好，其中12款的细胞毒性组分采用化学合成制备（anthramycin、camptothecin、dolastatin 10衍生物等），4款采用发酵法生产（maytansine、calicheamicin γ1I）。

目前尚无药物分子是完全通过纯粹的合成生物学方法规模化生产原料药；传统的生物质加工、化学合成或半合成方法在生产中仍不可或缺。然而，考虑到生物合成基因簇工程[54-56]和工艺规模级酶学[57,58]领域的技术进展，我们预计未来二十年内这一局面可能发生显著变革。基因组挖掘技术及相关浩瀚的基因组数据[59-62]将是驱动这一进程的核心动力。

图2. 119种获批药物的可视化概览。

 图中分项展示了：(a) 各年份获批的药物数量；(b) 治疗疾病及/或适应症；(c) 首次获批国家；(d) 药物来源；(e) 发现方法；(f) 制备方法；(g) 给药途径。使用的缩写包括：抗体药物偶联物（ADC）、生物活性导向分离（BAG）、肌肉注射（IM）、静脉注射（IV）、组分导向分离（FG）、天然产物分离（NPI）、全合成（syn）及皮下注射（SQ）。各项数据旁的数值表示对应的获批药物数量。

给药途径与剂型分析

在本研究覆盖的药物集合中，口服给药（55个）和静脉注射（54个）是两种最主要的剂型开发方向（图2g）。另有6种药物被批准了多种给药途径，通常是口服与静脉注射兼有。在专门为静脉注射开发的药物中，多数为抗感染药（20个）和抗肿瘤药（30个），另有4个是溃疡治疗药物。口服药物则广泛覆盖各类适应症，其中以心血管/代谢疾病药物居多（23个），其次依次为抗感染药物（13个）、免疫调节/抗炎药物（8个）、神经系统药物（6个）、抗肿瘤药（仅2个）以及抗溃疡药（2个）。

其余的17款药物涵盖了以下差异化给药方式：

这些差异化给药方式的开发初衷通常是希望药物能以更高的精准度作用于病灶靶点部位，或因应无法耐受系统性给药的特殊患者群体的生理状况和临床局限性。代表性药物列举如下：

信号安全检查数据促进了对再狭窄支架的支柱涂层需求，例如高成本低渗透免疫抑制策略将生物标志物作为连续测试的替代系统进行分类建设的组件，例如用于心血管支架涂层的cupra reducing dexamethasone结合技术无法满足全合成方案；然而经济因素是决定新型工艺脱颖而出的关键所在。当前尚无可充分解释以上所有专利申请与经费预算的立法程序保留在了庭前最终裁决中。

研发周期分析

导致研发进程如此漫长的主要因素可能包括：

反之，当先导化合物在开发过程中获得了持续且充足的资金与管理支持时，其研发进程则可被显著压缩。

典型案例分析

研发周期最长（132年）的药物是acoltremon（商品名Tryptyr），一种用于治疗干眼症的眼药水。该药物于2025年5月获批[64]，是一种高效且选择性的TRPM8钙离子通道激动剂。其故事可追溯至薄荷醇（menthol），其结构于1893年由慕尼黑大学的Adolf von Baeyer首次确定[65]。而acoltremon本身自1971年因其清凉效果首次获得专利[66,67]后，也经历了漫长的开发与申报之路。薄荷醇本身已作为多种非处方局部镇痛乳膏和止咳软膏的活性成分被广泛应用。

研发周期第二长（118年）的药物是lisdexamfetamine（商品名Vyvanse），一种右旋安非他明前药，于2007年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）和暴食症。其源头可追溯至1887年从中草药麻黄中分离得到的麻黄碱（ephedrine）[68]及其异构体伪麻黄碱（pseudoephedrine，结构于1889年确认）[69]。麻黄碱本身于1926年作为鼻减充血剂首次在美国上市[70,71]。其类似物安非他明类药物在20世纪30年代陆续于欧洲和美国问世[71-73]。而右旋安非他明本身最早于1944年在美国获批，作为一种中枢神经系统兴奋剂用于治疗发作性睡病[74]。

另外三款研发周期逾百年的药物分别是：

Xanomeline（一种槟榔碱类似物）于2024年经FDA批准，与氯噻嗪酯（trospium）复方用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病相关精神病[75]。槟榔碱本身是一种尚未获批的精神活性生物碱[76]，最早于1907年从槟榔果中分离并报道其结构[77]。Ferric maltol（三价麦芽酚铁）用于治疗缺铁性贫血，于2016年首次在欧盟获批，2019年在美国获批[78]。其配体麦芽酚的结构于1905年首次报道[79]。斑蝥素是一种由芫菁科甲虫分泌的发泡剂，其结构于1914年报道[80]，并于2023年获FDA批准用于治疗传染性软疣[81]。实际上，斑蝥素在中国作为抗疣药物已有数千年历史[82]，并于20世纪50年代引入欧美[83]，但由于其原始生产商未能按要求提交有效性数据证明，该药物一直未获FDA正式批准，并最终于1962年撤出美国市场[83]。

相比之下，部分药物的开发进程则显著加速，有四款药物在其结构首次确定后的15年内即成功上市。其中，百时美施贵宝开发的乳腺癌化疗药物伊沙匹隆（Ixempra）研发周期最短，仅用12年。诺华研发的局部钙调神经磷酸酶抑制剂pimecrolimus（商品名Elidel，用于轻中度湿疹治疗）同样仅耗时13年。此外，靶向CD33的急性髓系白血病抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg，其细胞毒性载荷源于calicheamicin）的研发也仅历时13年，该药最初由惠氏制药与Celltech共同开发，现随惠氏被收购归属辉瑞旗下。其他在15年内完成转化的代表药物还包括：最初由Gloucester Pharmaceuticals（2010年被Celgene收购，2019年Celgene并入BMS）开发的romidepsin（商品名Istodax），以及由Amylin Pharmaceuticals与礼来公司共同开发的exenatide（商品名Byetta与Bydureon）。

转化路径全景：从发现到开发再到上市的多重路径

在整合图1数据并完成图2的荟萃分析后，我们发现每个研发项目都遵循其独特的发展轨迹。我们选取了一组代表性案例来重点展示其成功历程中的关键节点。药物发现的过程，既有如攀登险峰的艰难探索，也似投资股市的理性博弈：其中既有高风险高回报的未知路径，也有风险相对可控的成熟赛道。尽管每条路径都伴随着特有的风险、回报与战略考量，但其终极目标均为将有效疗法安全地送达患者。尽管上市之路并无固定法则，但明确研发起点与目标患者群体至关重要。总体而言，药物开发项目可大致分为首创类药物（mechanism pioneer）、同类首研药物（mechanism adherent，新药类别）以及同类跟进药物（mechanism follower，已知药物类别）三类。

典型案例分析

为生动展现这三种路径的多样性，我们剖析了六款从实验室发现成功走向临床转化的天然产物衍生药物案例。这些案例为理解过去二十年间充满活力与创新的研发努力提供了宝贵经验与深刻洞见：

每一款药物都代表了其对应路径所面临的独特挑战与机遇，共同揭示了以天然产物为基础的药物开发是如何持续演进的。

齐墩果酸与熊果酸（图3）是广泛存在的三萜类化合物，具有保肝、抗炎、抗氧化及抗癌等多种药理活性[84-88]，并见于多种传统药物中[85,89]。其中齐墩果酸自1983年起在中国作为非处方药用于治疗肝炎等肝脏疾病[90,91]。此外，含齐墩果酸的10%桦树皮提取物与90%葵花籽油组成的凝胶制剂Filsuvez（Oleogel-S10）也于2022年6月在欧洲和2023年12月在美国获批，用于治疗大疱性表皮松解症[92]。

临床开发历程

尽管巴多索隆在针对癌症的Ⅰ期临床试验中进行了评估，但后续临床研究主要使用其甲基化衍生物巴多索隆甲酯（bardoxolone methyl，又称RTA-402、CDDO-Me）（图3），适应症涵盖慢性肾脏病（Ⅲ期试验，NCT03749447）、Alport综合征（Ⅱ/Ⅲ期试验，NCT03019185），以及早期针对高血压和癌症的研究。2021年，Reata向美国食品药品监督管理局提交了新药申请，并向欧洲药品管理局提交了上市许可申请，寻求批准巴多索隆甲酯用于治疗Alport综合征，但两项申请均未获成功——FDA发回了完整回应函，EMA的申请随后也被撤回[96,97]。

与此同时，新一代齐墩果酸类似物奥马环酮（omaveloxolone，又称RTA-408、CDDO-DFPA）（图3）在多项临床试验中进行了评估，适应症包括弗里德赖希共济失调、线粒体病、眼部炎症、眼痛及癌症。巴多索隆及其类似物可直接抑制多个细胞靶点，包括IKK-β/NF-κB通路[100,101]、Jak1/Stat3通路[102]、Keap1[103,104]、PPARγ[105,106]、微管蛋白[107]及线粒体LonP1蛋白酶[108,109]。奥马环酮是核因子E2相关因子2（Nrf2）的激活剂，可降低易损细胞的氧化应激水平[110-112]。Nrf2是一种转录因子，可驱动多种宿主抗氧化防御系统的生物合成，而该系统在弗里德赖希共济失调细胞中存在缺陷[112]。

图3. 奥马环酮的结构、性质与转化时间线，并列示其先导化合物齐墩果酸与熊果酸、关键类似物TP-46、TP-82和TP-139，以及早期候选药物巴多索隆与巴多索隆甲酯。 据PharmaCompass报告，百健（Biogen）在美国市场销售的奥马环酮2023年销售额为5600万美元，2024年达3.1亿美元，2024年全球销售额共计3.825亿美元^[98,99]。

上市与商业表现

基于一项Ⅱ期临床试验（NCT02255435）的积极数据，奥马环酮于2023年2月获FDA批准用于治疗弗里德赖希共济失调，成为该疾病的首个治疗方法[110,111,113,114]，并于2024年2月获得欧盟批准。弗里德赖希共济失调是一种由FXN基因突变引起的罕见遗传病，该基因负责编码frataxin蛋白，突变导致脊髓、周围神经、小脑受损及心脏病变[115]。百健（Biogen）于2023年9月收购了Reata Pharmaceuticals，目前以商品名Skyclarys销售奥马环酮。

科学启示

过去几十年间，天然产物化学的研究兴趣日益趋向结构新颖性，更青睐能够吸引科学关注的新型骨架。虽然这种关注点可以理解，但重新审视经典天然化合物家族的生物活性仍具重要价值。奥马环酮的研发历程正是这一理念的例证，它既体现了长期坚持与科学专长在转化中的关键作用，也再次证明一个分子的临床价值最终由其生物学活性而非单一的结构新颖性决定。

非达霉素（fidaxomicin，图4）最初由艾伯维（Abbott Laboratories）实验室描述并命名其为tiacumicin B[116,117]，是放线菌来源的大环内酯类化合物复合物成员，与lipiarmycins[118-121]及clostomicins[122]结构密切相关。后续通过核磁共振与X射线晶体学技术确证，tiacumicin B与lipiarmycin A3结构相同[123]。该化合物通过发酵法生产其天然产物形式[124,125]，其早期发现过程及其与lipiarmycins和clostomicins的关系已有详细记载[126,127]。

临床开发与获批

非达霉素于2011年5月获FDA批准（商品名Dificid），2011年12月获EMA批准（商品名Dificlir），用于治疗艰难梭菌感染（CDI）相关腹泻，在其关键性临床试验中显示出优于传统标准治疗药物万古霉素的疗效[130,131]。艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧菌，可在肠道菌群因抗生素使用等环境失衡时过度增殖并产生毒素，引起危及生命的腹泻、结肠炎、发热、肠麻痹及脓毒症[132]。非达霉素对艰难梭菌的抗菌活性显著强于其他革兰氏阳性菌[133]，且因口服后全身吸收率低、临床耐药发生率较低[134]，现已成年内一线治疗药物。尽管如此，高毒素产毒菌株的爆发仍是当前临床面临的挑战[135,136]。

图4. 非达霉素的结构、性质与转化时间线。 据PharmaCompass报告，默克（Merck & Co）销售的非达霉素在美国市场的销售额从2021年的1.66亿美元增长至2022年的3.03亿美元^[128,129]。

研发启示

虽然难以剥离学术界与产业界对非达霉素成功转化各自的确切贡献，但这一转化历程仍带来启示：

Scynexis公司开发的艾瑞芬净（商品名Brexafemme）（图5）于2021年6月获FDA批准用于治疗外阴阴道念珠菌病（VVC），并于2022年12月获批用于降低复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）的发生率。其原始先导化合物是enfumafungin（图5），这是一种三萜糖苷类1,3-β-D-葡聚糖合酶抑制剂，由默克公司于2000年首次从内生真菌Hormonema carpetanum中报道[141-144]。2023年报道的另两种活性较低的类似物enfumafungin B和C（图5）进一步证实了C2-乙酸酯基团与C3位置的羧基对于其体外抗菌活性的重要性[145]。在enfumafungin C中，羧基是通过对蕨烷型三萜骨架进行氧化开环后形成的[143,146]。尽管enfumafungin在体外表现出良好的抗真菌活性，但其药代动力学特性未能满足后续临床开发的要求[147]。

图5. 艾瑞芬净（ibrexafungerp）的结构、性质与转化时间线，图中同时展示了其先导天然产物（enfumafungin，蓝色标注）以及在艾瑞芬净及其临床候选药物SCY-247研发过程中的关键中间体结构。

研发启示与行业影响

尽管抗菌药物研发已被普遍视为艰难且投资回报率下降的领域[156]，但抗真菌药物开发的挑战尤为突出[157]。除了类似的市场与耐药性问题外，由于真菌与人类具有较近的进化亲缘关系，许多潜在的药物靶点具有同源性，从而增加了脱靶毒性风险[158,159]。虽然真菌细胞壁为多种抗真菌药物提供了选择性靶点，但发现新型先导化合物仍非易事。

Enfumafungin的发现，以及默克和Scynexis研发团队的前瞻性技术转化与坚持，改变了这一局面。他们将一种具有前景的细胞壁靶向活性天然产物，成功开发为自2001年（首个经发酵生产的真菌来源的棘白菌素类药物卡泊芬净获批）以来首个全新作用机制的抗真菌新药类别。这一成就不仅为患者带来了重要的治疗选择，更彰显了科学探索的远见与坚持所能取得的成果。若没有持续有效的新型抗感染药物，耐药性问题终将使现有治疗手段失效，使原本可控的感染转变为致命威胁。

环氧霉素（epoxomicin）于1992年由百时美施贵宝研究所日本实验室首次报道，其从放线菌Goodfellowiella coeruleoviolacea中分离得到[160]，在小鼠B16黑色素瘤模型中表现出体内抗肿瘤活性[161]。同一实验室还报道了具有类似抗癌活性的相关化合物伊波霉素（eponemycin）[162,163]。然而，由于该实验室关闭，以及可能对其环氧化物结构存在潜在非特异性活性与多肽稳定性的双重顾虑，环氧霉素和伊波霉素的研发工作未能持续推进[164]。

免疫调节应用探索

聚焦环氧霉素的抗炎活性[161,167]，研究发现衍生化合物ONX-914（PR-957）可强效且选择性抑制免疫蛋白酶体，阻断炎性细胞因子的产生，并改变促炎性T细胞的可塑性，而本身无显著抗增殖效应[171]。在此基础上的进一步结构优化发现了泽托咪佐米（zetomipzomib，KZR-616）[172-174]，该分子于2025年4月完成针对自身免疫性肝炎的Ⅱ期临床试验（NCT05781750）。然而，其针对狼疮性肾炎的临床开发（NCT05781750）因观察到严重不良事件于2024年终止[175]。

图6. 卡非佐米（carfilzomib）的结构、性质与转化时间线，图中同时展示了其母体天然产物环氧霉素（epoxomicin）与伊波霉素（eponemycin）、关键的合成先导化合物YU-101，以及经临床试验评估的卡非佐米结构类似物奥泊佐米（oprozomib）、ONX-914与泽托咪佐米（zetomipzomib）。图中亦呈现了其他类型的蛋白酶体抑制剂药物马瑞佐米（marizomib）、MG-132、硼替佐米（bortezomib）和伊沙佐米（ixazomib）的化学结构。据PharmaCompass报告，2024年卡非佐米的销售额分别为：安进（Amgen）15.03亿美元、小野药品（Ono Pharma）5700万美元、百济神州（Biegene）6600万美元^[99]。

1981年，日本太平洋沿岸分布的海洋海绵Halichondria okadai因其含有强效活性分子冈田酸而受到研究关注[176]。冈田酸是一种具有抗癌活性的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂[177]，其与腹泻性贝类毒素类似，主要由甲藻产生，经海绵组织和二枚贝类生物富集，人类摄入后可导致腹泻性贝类中毒[178]。上村（Uemura）及其团队进一步研究该海绵，从600公斤湿海绵原料中鉴定出强效抗癌物质去甲软海绵素A（norhalichondrin A）与软海绵素B（halichondrin B）（图7），以及其他六种纳摩尔级抗癌活性的结构类似物[179,180]。去甲软海绵素A的平面结构通过对其溴代苯甲酰甲酯衍生物进行X射线晶体学确证，其绝对构型则通过12,13-双对苯甲酸酯衍生物的圆二色谱分析确定[179,180]。

图7. 艾日布林（eribulin）的结构、性质与转化时间线。图中展示了母体天然产物软海绵素B（halichondrin B）的结构、关键的活性合成中间体，以及两个处于临床试验阶段的结构衍生物E7130和farletuzumab ecteribulin。据PharmaCompass报告，艾日布林在2018年的全球销售额为3.77亿美元，2024年约为2.15亿美元[99]。

全合成突破与结构优化

在进行养殖研究的同时，全球多个顶尖研究团队正致力于攻克软海绵素的全合成难题[181]。岸（Kishi）团队于1992年率先报道了软海绵素B与去甲软海绵素B的全合成[193]。此后，岸团队[194-197]、Phillips团队[198]及Nicolaou团队[199]陆续报道了软海绵素及其类似物的全合成路线。1992年，岸向日本卫材研究所提供了合成软海绵素B及其若干合成中间体供生物学评价。一项关键发现是：其中一种可及性更高的合成中间体（图7）显示出强效细胞毒性，其活性约达软海绵素B的十分之一，且对微管稳定性具有相似的作用机制[200-202]。卫材的研究人员以此中间体为起点，通过系统的结构优化，最终开发出保留特定核心结构但大幅度简化环系的大环酮类似物艾日布林（eribulin，商品名Halaven，内部研发代号E7389）（图7）。艾日布林于2010年获FDA批准用于晚期乳腺癌治疗[203]，现已覆盖全球超过80个国家和地区[204]，并于2016年获批用于治疗晚期脂肪肉瘤[205]。

研发启示

艾日布林的转化历程发人深省。极具挑战性的任务常被回避，并非因其缺乏科学或临床价值，而是被认为过于复杂或风险过高。然而，创新之路往往远离坦途。在软海绵素的故事中，两项起初平行推进的艰巨任务——建立可靠的海洋海绵养殖体系与实现经济可行的全合成路线——最终由后者胜出。但需强调的是，天然来源的软海绵素样本对阐明其基础生物学机制至关重要，并突出了稳定化合物供应的必要性。该领域一个悬而未决的科学挑战是确定其真正的生物合成来源（很可能为共生甲藻）。或许，软海绵素的传奇仍有待续写新的基础科学篇章。

化学合成——无论是全合成还是半合成，始终是现代药物化学与制药科学的基石。它为我们获取关键而稀缺的治疗分子提供了可能，并催生了广泛应用于各个精密学科领域的多样化分子工具。Yahata、Kishi、Fang等学者的系列开创性工作证明，合成化学继续为天然产物的转化提供可行且强大的路径——从精妙的多步转化到系统性的全合成探索。艾日布林的开发历程亦彰显了学术界的全合成工作如何为像卫材这样的制药企业奠定坚实的物质与知识产权基础，进而将结构复杂的天然产物转化为临床有效、商业可行的创新癌症疗法。

根皮苷（图8插图）是一种结晶性二氢查尔酮葡萄糖苷，最早由Laurent-Guillaume de Koninck和Jean-Servais Stas于1835年从苹果树皮中报道[218]，其结构于1929年首次解析[219]。该化合物最初作为潜在解热药进行研究，1886年Joseph von Mering发现其可诱导犬类产生一过性糖尿，后在人体中也观察到类似现象，使其在一段时间内成为研究肾功能的工具药[218,220,221]。至20世纪30年代，根皮苷已可用于静脉注射给药的动物实验[220]，但因口服后胃肠吸收差、生物利用度低而未能进一步开发为药物。后续研究证实其为钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）的强效但选择性较低的抑制剂[222-224]。

图8. 达格列净（dapagliflozin）的结构、性质与转化时间线，图中同时罗列了所有格列净（gliflozin）类药物的首次全球上市时间轴及通用化学核心骨架，其中每一款药物相对于原型骨架的差异化结构部分以彩色底纹突出标示。据PharmaCompass报告，2024年达格列净、卡格列净和恩格列净的总销售额分别为821.9亿美元、28.7亿美元和1279.9亿美元[99]。

格列净类药物的开发历程

通过对根皮苷类似物的药代动力学特性及对SGLT2亚型（主要负责肾小管对葡萄糖的重吸收）相对于SGLT1的选择性进行系统性优化，自2012年以来全球共有13种根皮苷衍生的口服降糖药物获批（图8及表1梳理），统称为"格列净"（gliflozins）类[225]。部分格列净药物也作为复方制剂的活性成分，与二甲双胍或格列汀类药物（DPP-4抑制剂）联用，以优化临床疗效与依从性（表1）。

^a 两种获得国际非专利名称（INN）但已终止临床开发的格列净类药物未列入：mizagliflozin 与 licogliflozin。另一种INN名为velagliflozin的药物已转为兽用，并于2023年8月获批用于治疗猫糖尿病[226]。

^b 除单方制剂外，已批准的复方制剂包括与二甲双胍或格列汀类药物（vildagliptin、linagliptin、sitagliptin、saxagliptin等）的固定剂量组合。另有包含remogliflozin、vildagliptin 与二甲双胍的三联复方制剂。

^c 达格列净（Dapagliflozin）的专利保护陆续到期，已在部分地区开始作为仿制药上市。

^d Bexagliflozin 也于2022年12月获批用于治疗猫糖尿病[226]。

^e Sotagliflozin 是一种SGLT1与SGLT2双重抑制剂，获批用于有心力衰竭和心血管并发症风险的2型糖尿病患者。

研发启示

可以预见，当提议开发第十种甚至更多基于相似药效骨架的格列净化合物时，难免会遭遇来自审评机构与投资界的质疑。在某些时间节点，继续挖掘根皮苷药效团似乎符合边际收益递减规律，其临床必要性与商业前景难以自证。然而现实恰恰相反：自2021年以来，亚洲与北美市场又先后批准了多达五款全新的格列净药物。

值得注意的是，除恩格列净与达格列净这两款全球性重磅药物之外，多数格列净药物的市场推广高度集中于特定地理区域。然而，随着专利保护的陆续到期，达格列净仿制药的广泛普及将势必重塑整个格列净类药物的全球市场竞争格局。这一发展脉络表明，临床与商业的成功并不局限于单一"巨大"的化合物；在特定治疗领域中，多款药物均能产生叠加的重要积极影响，尤其是在开拓新兴市场及满足区域内差异性医疗需求时。

基础的构效关系数据库不仅仅是一次性的研发工具，它更在无形中为未来的市场战略与临床应用决策提供了关键的"行动蓝图"。与之前几个案例略有不同，根皮苷家族的演化故事提醒我们：尽管单一重磅药物（blockbuster）的吸引力依然强大，但改善人类健康的转化路径实际上是多元且可并行存在的。

天然产物在全球药物市场中的地位

2004年的综述[1]曾指出，天然产物在2000、2001及2002年全球销售额排名前35位的处方药中占据显著比例，分别有15种（43%）、10种（29%）及10种（29%）为天然产物衍生药物。在此期间销量最高的三款药物中就包含降胆固醇的他汀类药物阿托伐他汀与辛伐他汀。这两款完全合成的药物，其作用机制及分子设计均受启发于从红曲米（一种由紫红曲霉发酵大米制成的传统亚洲食品添加剂）中首次分离的天然产物洛伐他丁[227-229]。

关键发现与启示

值得注意的是，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及他克莫司在2006年、2015年及2024年的销售额榜单上均保持了领先地位（表2-4），尽管其对应的仿制药已分别于2011、2016及2009年开始陆续上市。A型肉毒毒素（Botox）及A型肉毒杆菌毒素（Dysport）分别于1989年及1990年获批用于临床，随着其在美容适应症中的广泛应用及新治疗适应症的不断拓展，其全球销售额实现了持续稳健增长。销售额前200位的药物中也涌现了多个包含多款不同分子结构的新兴天然产物衍生药物类别：格列净类（图8及表1）、S1P受体调节剂（芬戈莫德、西尼莫德及依曲莫德）以及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如艾塞那肽和利司那肽）。

天然产物药物研发的未来展望

结构性变革与挑战

若干深刻的结构性变革正在发生，这些变化或许尚未被当前基于大语言模型或生成式人工智能所编纂的综述文章充分捕捉。首先，产业界的并购活动已经显著重塑了制药行业的整体格局，从根本上改变了先导化合物发现的常规运作模式。目前仅有少数专注于天然产物药物发现的公司持续活跃，西班牙生物制药公司PharmaMar是其中的代表，其拥有三款获批药物（lurbinectedin、trabectedin及plitidepsin）以及涵盖多个阶段的大量临床研发管线。频繁的企业并购使得在大型综合型制药企业内部准确评估天然产物研发的实际活跃度与资源投入日益困难。

分离技术与结构解析的现状

从生物学分离实践来看，过去二十年间，天然产物的常规分离方法在日常研究中变化甚微：大多数天然产物仍采用硅胶或C18反相固相柱色谱（配合手性识别填料）结合制备型C18反相高效液相色谱（以乙腈/甲醇-水梯度洗脱系统为主，并搭配适宜的pH调节剂）进行纯化。结构解析的标准方法流程亦基本保持稳定：主要依赖电喷雾电离质谱、高分辨飞行时间质谱，以及由400、500或600兆赫兹高场核磁共振谱仪（通常使用5毫米核磁管）采集的¹H、¹³C、COSY、¹³C-HSQC和¹³C-HMBC等核磁共振谱图数据。此标准规模通常可获得数毫克纯度超过95%的目标化合物样品，足以进行可靠的生物活性筛选、准确定量及关键实验的重复验证。

研发策略与市场机遇

尽管聚焦于天然产物新化学实体分离与结构表征的基础研究仍在延续，但制药工业界大规模天然产物全细胞筛选项目的萎缩已在抗感染领域（如发现新的抗真菌先导物）之外形成了一个显著的市场策略空白。从先导化合物发现杠杆的角度审视，这一现象值得高度关注——许多近年已验证的新治疗靶点尚未针对含天然产物的特色化合物库进行系统性、高通量的筛选，大量潜在有价值的小分子-生物靶点相互作用及隐藏于天然来源中的新型生物活性分子仍有待精准发掘。

研发环境与商业模式演变

与此同时，临床前药物研发过程信息的空前透明化，加之全球范围内众多专业合同研究机构（CROs）提供的完整技术服务支持，使得研究者可根据可用的研发资金更为灵活地推进项目，开展从苗头化合物鉴定、先导化合物优化直至后续临床前研究（支持IND申报）的各项工作。产业界对高利润与高优先级临床治疗领域新创新药的态度也已发生积极转变，抗癌药艾日布林（一种合成工艺异常复杂的截短型软海绵素B类似物，图7）的成功上市与商业化即为明证。

基因组学与未来发展方向

尽管当前我们回顾的119个成功案例（图1）中尚无直接源自纯粹基因组挖掘策略的上市药物，但可以合理预期，未来将有部分天然产物衍生药物将采用基因组导向的先导化合物发现策略。antiSMASH[257]与PRISM[258]等生物信息学分析工具与平台可从海量的微生物基因组数据中高效预测性地识别全新的化学结构、新颖的生物合成通路及其潜在的作用机制。然而，需注意部分生物合成基因簇在标准实验室条件下处于"沉默"或"隐性"表达状态，仅在特定或非标准的培养条件下（如添加特定诱导物、共培养、环境胁迫）才被激活并产生相应的目标代谢物。

结论与战略建议

尽管或许仍有少数分析人士质疑其在现代高通量靶向药物发现范式下的相关性或投入产出比率，过去二十年不间断的实践经验已为我们提供了压倒性的实证数据：天然产物依旧是新型治疗药物结构中不可或缺的来源。生物学与化学结合的永恒证据显而易见：源自广泛生命形态的进化之手所创造的化学结构与功能多样性依然是难以被完全替代的药物先导化合物宝库。近期，合成生物学、人工智能驱动的代谢产物分析与基因组学的深度融合，正引领化学与生物学这两个曾长期相对独立发展的学科日益紧密交织。

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