自然杀伤细胞：从偶然发现到精准抗癌的免疫先锋

2026-01-09 13:27:25 江苏谱新生物医药有限公司

自然杀伤细胞，简称NK细胞，是免疫系统中一个独特而关键的组成部分。它们的发现颠覆了传统免疫学认知，其功能跨越了肿瘤防御、抗感染、免疫调节乃至组织修复等多个生命过程。过去五十年，NK细胞从一种实验室里的“奇异现象”成长为癌症免疫治疗领域备受瞩目的明星，其发展历程是免疫学从基础理论迈向临床革新的一个缩影。本文将系统梳理NK细胞的发现之旅、深入解析其核心功能与机制、综述其在临床治疗中的突破性进展，并客观分析当前面临的技术优势与挑战。

里程碑式的偶然发现：

NK细胞的五十年研究史

NK细胞的发现源于科学家对免疫系统“自发”抗肿瘤能力的观察，是一系列跨物种研究共同验证的结果。

初步观察与命名（1970年代）
1973年，Herberman及其同事首先报道，健康个体的外周血淋巴细胞能够在体外无需预先致敏的情况下，杀伤多种人类淋巴母细胞系，甚至包括一些自体细胞系。几乎同时，Kiessling、Klein和Wigzell在瑞典卡罗林斯卡研究所的独立研究中观察到，从未接触过肿瘤的幼年小鼠，其淋巴细胞也能特异性杀伤某些白血病细胞。这些细胞的活动不受主要组织相容性复合体（MHC）匹配的限制，也明显不同于当时已知的、需要MHC限制和抗原激活的T细胞。
基于这种“天然存在”的杀伤能力，Kiessling团队在1975年正式将其命名为 “自然杀伤细胞” （Natural Killer cells）。早期，由于缺乏明确的表面标记，它们常被称为“裸细胞”（null cells），意为非T非B的淋巴细胞。

概念深化与机制探索（1980-1990年代）
第二个十年，研究重点转向NK细胞的表型鉴定和功能机制。科学家发现介导杀伤功能的是一类 “大颗粒淋巴细胞” ，其胞质内富含后续被证实为穿孔素和颗粒酶的颗粒。1983年，人类NK细胞的重要表面标志物CD16（一种激活性的Fc受体）和CD57被发现。不久后，CD56（NCAM1）被确认为人类NK细胞的另一个关键标志，并由此区分出功能迥异的两大主要亚群：CD56dimCD16+ （强细胞毒性）和 CD56brightCD16- （强免疫调节和细胞因子分泌能力）。
这一时期最重大的理论突破是Kärre等人于1986年提出的 “缺失自我”假说。该假说指出，正常细胞通过表达MHC I类分子向NK细胞传递“我是自我”的抑制信号；而许多肿瘤细胞或病毒感染的细胞会下调MHC I类分子以逃逸T细胞识别，这反而解除了对NK细胞的抑制，使其发起攻击。这一革命性理论完美解释了NK细胞如何作为T细胞免疫的补充，清除那些试图通过“隐藏身份”来逃逸的异常细胞。
同时，基因研究也明确NK细胞不进行T细胞受体（TCR）或B细胞受体（BCR）的基因重排，从遗传学上确立了其独立于适应性免疫的固有淋巴细胞身份。

生理意义的确立与分子时代（1990年代至今）
1989年，Biron等人报道了首例完全缺乏NK细胞但拥有正常T、B细胞的人类病例，该患者遭受严重的疱疹病毒感染。这为NK细胞在抗病毒防御中的关键生理作用提供了无可辩驳的证据。随后的研究在该患者及其他类似病例中发现了GATA2等基因突变。
与此同时，NK细胞表面复杂的受体网络被逐步揭示。在人类中，发现了识别HLA I类分子的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIRs）；在小鼠中，发现了功能类似的Ly49受体家族。1990年代初，Scalzo团队发现NK细胞在小鼠巨细胞病毒（CMV）感染中起保护作用，相关基因位于NK细胞基因复合物（NKC）内。进入21世纪，包括自然细胞毒性受体（NKp30, NKp44, NKp46）、NKG2D等更多激活性和抑制性受体及其配体被陆续发现，NK细胞识别“敌我”的精细调控网络日益清晰。

免疫系统的多面手：

NK细胞的核心功能与作用机制

NK细胞是机体固有免疫的快速反应部队，也是连接固有与适应性免疫的桥梁。其功能远不止简单的“杀伤”。

核心细胞毒功能：执行“死刑”的精准打击
NK细胞通过释放胞质颗粒中的穿孔素和颗粒酶来直接杀伤靶细胞。穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，使颗粒酶等进入细胞内部，激活Caspase级联反应，诱导靶细胞凋亡。除了肿瘤细胞和被病毒感染的细胞，NK细胞还能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）发挥作用：其表面的CD16（FcγRIII）可以识别并结合附着在靶细胞上的抗体（IgG）Fc段，从而触发对靶细胞的杀伤。

广泛的免疫调节功能：指挥与协调
NK细胞是重要的细胞因子生产者，能分泌干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。IFN-γ能强烈激活巨噬细胞，增强其吞噬和抗原提呈能力，并促进Th1型适应性免疫反应，是协调抗肿瘤和抗细胞内病原体免疫的核心因子。此外，NK细胞还能分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）等。其中IL-10和TGF-β具有免疫抑制作用，表明NK细胞也参与抑制过度免疫反应、维持耐受和组织修复。例如，在妊娠过程中，子宫蜕膜中的NK细胞（dNK）就表现出以免疫调节和促进血管重塑为主的功能，对维持正常妊娠至关重要。
超越传统免疫的生理作用
近年研究不断拓宽对NK细胞功能的认知。它们参与伤口愈合过程，通过分泌生长因子和调节炎症反应来促进组织修复。在衰老研究中，NK细胞的功能和表型变化与机体衰老进程相关，长寿人群的NK细胞往往表现出更“年轻”和活跃的特征。此外，NK细胞还能直接杀伤衰老细胞，可能有助于清除体内累积的衰老负荷。

从实验室到病床：

NK细胞疗法的临床研究进展

基于其强大的天然抗肿瘤能力和良好的安全性，NK细胞已成为过继性细胞免疫治疗的重要候选者。

临床研究格局
当前，NK细胞相关的临床研究高度集中在肿瘤治疗领域。据统计，约79%的NK细胞临床试验专注于肿瘤学，其余21%则分布在病毒感染、自身免疫病等其他领域。在肿瘤内部，研究热点从最初的血液肿瘤（如白血病、淋巴瘤）逐步扩展至肝癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等实体瘤。

主要策略与里程碑
非工程化NK细胞输注：早期研究多采用从外周血、脐带血或干细胞来源扩增的NK细胞，或使用NK-92细胞系（一种永生化的NK细胞系）。2005年，Miller等人的先驱性工作表明，在输注前进行淋巴细胞清除性预处理，可以显著提高过继性NK细胞在体内的扩增和持久性。2015年，首次大规模使用饲养细胞扩增的NK细胞临床试验显示了良好的安全性和初步疗效。
细胞因子诱导的记忆样NK细胞：通过用IL-12、IL-15和IL-18等细胞因子组合预先刺激NK细胞，可诱导其产生“记忆样”特征，在回输后表现出更强的持久性和抗肿瘤活性。2016年，这类细胞的首个I期临床试验也证实了其安全有效。
嵌合抗原受体NK细胞：这是当前最前沿的方向。CAR-NK借鉴了CAR-T的成功经验，通过基因工程为NK细胞装上能特异性识别肿瘤抗原的“导航头”。2020年，MD Anderson癌症中心Rezvani团队在《新英格兰医学杂志》上发表的里程碑研究显示，靶向CD19的脐带血来源CAR-NK细胞治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤和白血病，取得了高达73%的缓解率（其中大部分为完全缓解），且未引起严重的细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病。这一研究极大地提振了CAR-NK领域的信心。
突破性疾病领域：自身免疫病的治疗
近期，NK细胞疗法在非肿瘤领域取得突破性进展。2025年11月，上海长海医院赵东宝/高洁教授团队在《柳叶刀》上发表了利用来自健康供体的通用型CD19 CAR-NK细胞（KN5501）治疗难治性系统性红斑狼疮的临床研究成果。在随访超过1年的患者中，约67%实现了完全缓解或疾病低活动度，且无一例复发。该疗法安全性卓越，未发生严重不良事件，标志着通用型细胞疗法在自身免疫病治疗中迈出了关键一步，也展示了NK细胞在精准清除自身反应性B细胞、重建免疫平衡方面的潜力。

优势、挑战与未来：

NK细胞疗法的十字路口

与同为细胞疗法的CAR-T相比，CAR-NK疗法展现出独特的优势，但也面临亟需克服的科学与工程挑战。

显著的技术与临床优势
卓越的安全性：这是NK细胞最大的优势之一。它们不引起或仅引起轻微的细胞因子释放综合征和神经毒性，且由于不表达TCR，引发移植物抗宿主病的风险极低，使其更适用于异体（通用型）治疗。
“通用型”治疗的潜力：NK细胞对靶细胞的识别不严格依赖MHC，且异体NK细胞被排斥的风险相对较低。这使得从健康供者批量生产“现货型”细胞产品成为可能，可大幅降低成本、缩短制备时间，提高治疗可及性。
多重杀伤机制：即便CAR靶向失败，NK细胞仍能通过其天然的激活受体（如NKG2D、NCRs）和ADCC作用杀伤肿瘤细胞，降低了肿瘤因抗原逃逸而复发的风险

面临的主要科学挑战
体内持久性有限：输注的NK细胞在体内存活时间较短（通常为数周），限制了其长期疗效。尽管引入支持性细胞因子（如IL-15）可以改善，但如何安全、长效地维持其体内功能仍是一大难题。
肿瘤微环境的抑制：实体瘤微环境中充满缺氧、酸性、营养匮乏以及大量免疫抑制性细胞（如Treg、MDSC）和因子（如TGF-β、腺苷），这些因素严重削弱NK细胞的浸润、存活和杀伤功能。
基因改造效率低下：与T细胞相比，NK细胞更难进行高效的基因转导。其固有的模式识别受体会对抗外源遗传物质，导致病毒或非病毒载体（如电转）的基因递送效率通常偏低且不稳定，这制约了CAR-NK等工程化产品的开发。

未来发展方向
先进的基因工程策略：研究者正利用CRISPR-Cas9等基因编辑工具，不仅导入CAR，还同时敲除抑制性受体（如NKG2A）、敲入促进增殖和存活的细胞因子（如膜结合型IL-15）、或赋予其抵抗微环境抑制的能力。非病毒载体，特别是新型纳米材料，因具有更低的免疫原性和更好的安全性，也正在被探索用于更高效的基因递送。
克服肿瘤微环境：开发能够趋化至肿瘤的CAR-NK、表达降解免疫抑制因子（如TGF-β）的受体、或与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）联合使用，是增强NK细胞在实体瘤中疗效的关键策略。
联合与多功能细胞疗法：未来的趋势可能是联合不同机制的免疫细胞（如NK细胞与巨噬细胞、γδ T细胞协同），或将不同细胞类型的优势功能整合到单一工程化细胞中，以形成更强大的抗癌合力，攻克高度异质性的实体瘤。

总结

从五十年前实验室中的一个意外发现，到今天站在癌症与自身免疫病治疗创新的前沿，NK细胞的研究历程充满启示。我们不仅深入理解了这一独特免疫细胞在守护生命健康中的多面角色，更开始驾驭其力量，开发出具有变革潜力的治疗方法。尽管在走向广泛应用的道路上，持久性、实体瘤浸润和基因改造效率等挑战依然严峻，但工程化技术、联合策略和新递送系统的迅猛发展，正在不断扫清这些障碍。展望未来，随着基础研究与临床转化的深度融合，以NK细胞为代表的固有免疫细胞疗法，有望为更多难治性疾病提供更安全、高效和可及的“通用型”治疗方案，开启免疫治疗的新篇章。

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