类器官用于药物研发的机遇与挑战

类器官是从干细胞衍生出的三维结构，能够重现相应组织的关键结构和功能特征。与传统的二维细胞系相比，人体类器官能提供更接近人体生理的实验模型。其能够捕捉人体组织的复杂性和异质性，有助于研究疾病机制、药物疗效和毒性。由患者样本建立的类器官还能评估个体对药物的反应。在本综述中，我们探讨了类器官在药物发现中的应用。我们概述了生成和维持类器官的当前方法，考察了其在疾病建模、药物筛选和安全性评估方面的应用，并考虑了监管方面以及其在药物发现中更广泛应用所面临的挑战。

《Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges》，Nature Reviews Drug Discovery, 12 November 2025

• 介绍

• 疾病建模
• 安全性评估
• 吸收和代谢的检测
• 潜在解决方案
• 监管机构的挑战与机遇
• 结论

类在药物研发领域，体外模型发挥着关键作用，为研究细胞对药物的反应提供了明确的实验系统。人类细胞系一直以来都是药物研发的主力，这得益于其相对简单、成本低以及在各研究实验室中易于获取的特点。细胞系通常源自肿瘤，并已被适应在二维塑料表面生长。因此，细胞系无法代表组织结构，也不包含个体器官中所有功能细胞类型。这促使人们探索更接近生理状态的三维培养系统，例如类器官，它们能更精确地模拟体内微环境。与动物实验相比，类器官更具成本效益，能够进行高通量筛选（HTS），同时避免了动物实验中的物种差异和伦理问题。

过去十年间，类器官研究的数量迅速增长，该技术似乎已准备好开始实现其在药物开发方面的诸多预期。类器官为体外实验提供了模型，能够补充传统的二维人类细胞系和动物模型。如上所述，细胞系几乎无一例外地发生了某种形式的恶性转化，要么是因为它们源自癌症，要么是因为它们在塑料表面的二维生长环境中经过了大量适应。实际上，移植细胞系通常会形成肿瘤，而移植类器官则会产生健康且功能正常的组织。与细胞系相比，动物模型的优势在于能够在整个生物体的背景下重现生物现象，但它们也有局限性：由于物种间的固有差异，许多人类疾病难以在动物身上复制。同样，动物与人类之间的生理差异也限制了药物安全性和有效性的准确预测。此外，由于伦理方面的考量，动物的使用正受到越来越多的监管。2022 年，美国国会通过了《食品药品监督管理局现代化法案 2.0》，随后又通过了《法案 3.0》，以明确在药物研发中对动物模型的需求。最近，美国食品药品监督管理局宣布有意逐步淘汰在单克隆抗体疗法及其他药物研发中的动物实验。因此，监管机构正在积极探寻替代方法。

图 1 | 多能干细胞和组织干细胞来源的人类类器官。

类器官已被应用于多种疾病领域，包括遗传疾病、癌症和传染病。类器官复制了真实器官的（病理）生理特征，如大脑、肾脏、肝脏、肺和肠。与永生化细胞系相比，类器官展现出复杂的组织结构，具有区域特异性和正确的细胞极性。它们包含成熟的细胞谱系，有助于进行功能检测。值得注意的是，类器官表达关键受体和细胞内成分，能够支持病原体感染，并支持这些病原体的完整生命周期。这些独特特征（总结于上部图表）使类器官在疾病建模中具有重要价值，包括遗传疾病、感染和各种癌症。此外，通过引入诸如免疫细胞等微环境成分，类器官能够模拟和研究炎症性疾病，并为疾病机制和潜在治疗方法提供见解。

遗传性疾病

尽管大多数研究都集中在利用类器官进行药物疗效和疾病建模方面，但其在制药行业的应用如今正在扩展，用于评估药物化合物在多个器官中的安全性。

肝毒性

肝脏在药物代谢中起着核心作用，肝毒性是导致药物研发失败、上市后撤市或使用受限的主要原因之一。药物性肝损伤（DILI）是药物治疗相关的重要致病和致死原因，其预测和预防仍具有挑战性。源自 TSCs 或 PS 细胞的肝类器官为预测药物性肝毒性提供了很有前景的机会。

肾毒性

由人类多能干细胞衍生的肾脏类器官，尽管仍缺少一些关键转运蛋白和肾小管滤过功能，但能够模拟药物引起的急性肾损伤，这是药物开发中的一个重大安全问题。这些类器官包含肾小球、集合管、肾间质和内皮细胞，并能自我组织成类似肾小球的结构。

胃肠道毒性

利用类器官模型对小分子和大分子药物的胃肠道毒性进行更准确的预测，能够显著改善临床前的风险效益评估，并减少药物研发过程中的失败率。一项开创性的研究利用源自人类回肠的 TSC 衍生类器官来模拟药物引起的腹泻，建立了一种基于类器官的检测方法，以 31 种参考药物进行验证。该检测方法在预测药物引起的腹泻临床发生率方面准确率达 90%。

中枢神经系统毒性

药物诱导的神经毒性是候选药物研发终止的一个主要原因，中枢神经系统不良反应被报道导致了 7%至 34%的早期和后期项目终止。类器官为揭示可能无法通过传统方法检测到的毒性机制提供了强大的模型。较简单的系统，如二维细胞培养，可能会忽略依赖于中枢神经系统微环境复杂细胞相互作用的独特毒性机制。

心脏毒性

尽管预测性临床前检测方法已得到开发和应用，但心脏毒性仍是导致药物研发失败和上市后撤市的主要原因。由干细胞衍生的心肌细胞和支持细胞类型组成的类心脏器官应能重现心脏组织结构、收缩功能和电生理学等关键特征，从而为预测药物对心脏的影响提供一种替代方法。

预测药物吸收、分布和代谢的能力对于药物开发至关重要，直接影响药物的药代动力学，从而影响治疗候选药物的预期疗效、安全性和剂量。了解这些参数对于优化药物配方、减轻不良反应以及确保临床成功至关重要。肝脏、肠道和肾脏是负责药物吸收、代谢和清除的主要器官，因此也是制药行业主要关注的体外器官模型。

用于药物代谢的肝类器官

肝脏是药物代谢的主要器官，它促进三个关键过程：某些药物向肝脏的主动摄取、生物转化生成代谢物以及药物和代谢物向胆汁的分泌。目前最先进的体外模型，如短期悬浮的冷冻保存原代肝细胞或肝细胞共培养系统，可用于测定药物的固有清除率。然而，这些模型存在局限性，比如无法完全复制肝脏的代谢和转运表型（原代人肝细胞在培养中会迅速退化）、细胞与培养基的比例欠佳从而影响代谢和转运过程的可测量性，以及评估胆汁分泌的能力有限。

用于药物代谢和转运的肠类器官

早期的概念验证研究已表明，肠道类器官系统有助于更好地理解和预测肠道吸收及代谢情况。地塞米松、β-萘黄酮以及组成型雄烷受体激动剂 TCPOBOP 能够成功诱导源自 TSC 的肠道和肝脏类器官中 CYP 酶的活性，从而为药物代谢研究提供了可能。

类器官进行药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）研究

类器官在吸收、分布、代谢和排泄（ADME）领域的应用仍有限。关键挑战包括肝脏和肾脏类器官分化相对不成熟。此外，尽管动物体内药代动力学研究存在可转化性方面的限制，但其相对简便性往往超过了基于类器官平台的优势。评估药物的 ADME 需要一个具有体内酶活性代表性、能模拟人体生理屏障功能且拥有足够组织量（数百万细胞）以催化药物生物转化的平台。尽管如此，类器官开始被用于解决与 ADME 相关的问题。即使存在技术挑战，但类器官在满足 ADME 测试需求以及解决跨模式药物代谢预测的关键行业难题方面展现出前景。对于小分子而言，其主要优势在于能够模拟相关的转运、屏障功能和生理代谢活动。近期在具有功能性肝胆结构的肝类器官方面的进展有助于解决评估药物胆汁清除率方面的关键空白，而肾脏类器官开发方面的进展则有可能用于增强药物肾排泄的临床前评估。类器官能够真实地复制靶组织表达的能力对于大分子结合评估、靶点评估以及靶点介导的药物处置特别有吸引力。流体连接的类器官组织与血管类器官的组合有望通过实现重复采样和对药物代谢及向靶组织输送的精确评估来应对药代动力学和组织分布方面的挑战。

尽管类器官具有诸多优势，但在其能够顺利融入药物研发流程之前，监管机构的认可仍是一大障碍。解决这些难题将有助于加强药物安全性评估，促进更有效疗法的开发，并减少对动物实验的依赖。

类器官在药物安全性测试中的应用

在药物安全性测试中，类器官应用的主要挑战在于模型鉴定、可重复性、临床转化、成本效益优化以及监管机构的认可。为了支持首次人体临床试验，临床前测试通常结合体内和体外模型，以最大限度地提高临床预测性，同时减少动物使用。当需要功能性和生理相关性终点时，类器官可以补充传统的二维细胞培养检测，特别是在解决机制问题方面，但目前监管申报更倾向于使用复杂度较低、通量较高且成本较低的体外工具。要实现更广泛的应用，必须证明其相对于传统方法具有明显优势，例如在特定使用情境下具有更强的预测能力。此外，扩大在不同使用情境和治疗方式下的鉴定工作，对于增强人们对类器官相对于更简单的传统体外方法的预测价值的信心至关重要。重要的是，尽管类器官在预测毒性方面作为转化模型展现出前景，但这里介绍的大多数研究仍属于临床前的概念验证工作，与体内和患者数据的验证仍有限。要将类器官确立为转化标准，还需要进行更多的正向和反向转化研究。

类器官在临床前药物开发中的应用通常分为两类：内部决策（例如筛选和机制研究）以及纳入监管申报材料。制药公司已在选定的使用场景中将类器官用于探索性和机制性研究，但这些研究很少在决定临床试验安全性方面起关键作用。

类器官的复杂性也带来了实际的障碍。其构建和维护需要大量的时间、资源和技术专长，通常还需要先进的成像和数据分析流程。对于资源有限或使用场景零星的组织来说，在内部维持这种专长往往是不切实际的。将工作外包给拥有大量基于类器官项目的专业合同研究组织，这些组织具备稳固的商业模式，是一种可行的替代方案。此外，努力实现标准化和自动化流程以及简化工作流程对于充分发挥类器官的更广泛效用以及确保其融入药物开发流程至关重要。

用于药物开发的类器官监管框架

在首次人体临床试验前进行非临床研究的目标是评估产品的药理活性，并确保在 I 期临床试验中健康志愿者或患者的安全。对于人类药物开发，美国食品药品监督管理局（FDA）的规定并未明确要求用于支持临床试验的药物在人体中具有合理安全性的非临床研究的类型或设计（无论是体内、体外还是计算机模拟研究）。尽管动物毒性研究对于识别潜在的人类风险至关重要，但寻找减少动物使用并开发有效替代方法的途径是一项重要工作。在监管背景下，对于诸如类器官等更具人类预测性的转化平台和技术的需求巨大，这些平台和技术被定义为新方法学（NAMs）29,262。2022 年，美国国会通过了《FDA 现代化法案 2.0》（参见文献 30），随后又通过了《法案 3.0》（参见文献 31），明确了在药物开发中对动物试验的感知要求。这要求 FDA 建立一条途径，使相关实体能够申请批准特定使用情境下的非临床测试方法。为此，美国食品药品监督管理局（FDA）启动了“替代方法计划”，首先，扩大流程以确认替代方法可用于监管；其次，为外部利益相关者开发替代方法提供明确的指导方针；第三，通过应用研究填补信息空白，以推进新政策和指导方针的制定。最近，FDA 宣布计划在实验室环境中用一系列方法取代单克隆抗体疗法和其他药物开发中的动物试验，包括基于人工智能的毒性计算模型、细胞系和类器官毒性测试。

在药物开发中使用类器官为临床前研究提供了向更准确、更贴近患者实际情况的模型迈进的巨大飞跃。正如所描述的那样，类器官为重现人体组织的复杂性提供了一个平台，相较于传统的二维细胞培养和动物模型，它能提供更符合生理条件的环境。然而，尽管该领域已取得重要进展，但仍面临诸多挑战。类器官培养的可扩展性和可重复性，尤其是在高通量筛选（HTS）的背景下，仍需进一步改进。这将需要持续开发和验证标准化、自动化的类器官平台，并建立明确的监管框架以促进行业采用。此外，提高类器官对人类治疗反应的预测能力——尤其是在癌症、神经退行性疾病、慢性炎症和代谢疾病等复杂疾病方面——还需要在血管化、免疫系统整合和多器官建模方面进行创新，同时结合单细胞组学、高速图像采集和人工智能支持的数据分析等前沿分析技术。随着技术的成熟，我们预计基于类器官的平台将成为药物研发流程中不可或缺的一部分，弥合基础科学与临床结果之间的差距。类器官可能会彻底改变我们理解和治疗疾病的方式，其在药物开发中的未来前景广阔。过包含人体骨髓与皮肤模型的体外串联共培养系统，我们观测到年轻人体血清引发的皮肤年轻化现象，具体表现为细胞增殖率提升及生物学年龄降低——后者是综合评价组织再生的指标。

德国cellasys公司生产的灌流式、多参数、实时监测的类器官灌流培养和代谢监测系统—IMOLA，是一种基于生物芯片的微生理参数系统，可以对活细胞/组织/类器官进行连续灌流式培养，搭配自动化微流泵系统进行换液或者加药，可以实现类器官的长时间培养，同时还可以进行代谢学和形态学参数的实时监测，研究药物对活细胞/组织/类器官的影响以及移除药物后的恢复和再生效应。通过生物芯片技术，可以培养大尺寸的组织器官（1cm大小）或者transwell小室培养的组织，以及多器官串联共培养。实时监测活细胞/组织/类器官的多个参数的变化，包括细胞耗氧率（pO2）、细胞产酸率（EAR，pH）、 细胞层的跨膜电阻值（impedance，TEER，[Z]）和培养基的温度（Temperature）。

6个独立的模块可以单独控制每一个样品的溶液，保证每个通道的独立性，可以连续长时间培养和监测6种不同的细胞、组织、类器官。

微流控系统保证换液次数及频率，始终保持培养环境新鲜，O2充足，不会累积代谢废物，不会影响细胞/组织/器官的生长，可以长时间培养检测细胞、组织、类器官。

独特的微流泵系统可实现细胞培养溶液的自动更新，自动加药或诱导因子，确保细胞分化为类器官。

无需标记物、非入侵式、不用额外的试剂、不接触细胞、不破坏细胞结构、不需人员监控、全自动检测采集数据，并且分析导出曲线。

可以研究多次加药后细胞耐受，不同药物的叠加效应，加药后的细胞和类器官的再生恢复效应，以及多个类器官的串联共培养。

德国TissUse GmbH公司专注于类器官培养系统研究22年，推出的HUMIMIC类器官串联芯片培养系统，得到FDA和中国食品药品检定研究院的推荐，并被多个国际知名用户单位认可（包括：阿斯利康，拜耳，辉瑞，宝洁，贝尔斯多夫，联合利华，GSK，MSD等等）。

德国TissUse的HUMIMIC®类器官串联芯片培养系统能够模拟人体内生理环境，包括温度、压力、真空度、微流道循环频率、时间等参数，通过控制单元来控制微流体环境中的复杂条件，针对不同的器官可以单独设置提供相应的培养条件，提供精准的培养和分化环境。

人体生理反应往往涉及更多介质循环和不同组织间相互作用，多器官芯片才能全面反映出机体器官功能的复杂性、完整性以及功能变化，一个相互作用的系统才能更好的模拟整个系统中器官和组织的不同功能。单一类器官无法模拟人体复杂生理学条件下器官间的相互通讯和交流。把多种不同器官和组织培养在芯片上，然后通过微通道连接起来，集成一个相互作用的系统，从而模拟人体中的不同功能器官的交流通讯和互相作用。

德国TissUse GmbH公司的HUMIMIC®类器官串联芯片培养系统

可提供不同类器官的串联共培养方案，避免单一类器官无法模拟多器官相互通讯交流。通过类器官模拟人类器官组织的生理发育过程，应用于疾病模型、肿瘤发生、以及药物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的评估，旨在减少和取代实验室动物测试，简化人体临床试验。

德国TissUse GmbH公司支持单器官以及二器官、三器官和四器官的共培养，成功的案例包括：肝脏、肠、皮肤、血管系统、神经组织、心脏组织、软骨、胰腺、肾脏、毛囊、肺组织、脂肪组织、肿瘤模型和骨髓以及多器官串联组合。

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