信号通路全解析 | Notch 信号通路组成/机制/功能作用

在典型的 Notch 信号通路中，当表达 Notch 受体的细胞与表达 Notch配体的细胞物理接触时，信号通过 S1、S2 和 S3 三个切割步骤被激活。ADAM 家族在该过程中发挥了作用，这是一类能够剪切跨膜蛋白外部部分的金属蛋白酶，作为剪切酶存在。ADAM 家族中的 ADAM10 和 ADAM17 与 Notch 激活相关联。其中，ADAM17 是第一个被确认能够在 S2 位点剪切 Notch 1 的家族成员。ADAM10 在与配体结合时，在 Notch 受体的蛋白质降解过程中起作用。

Notch 受体在异源二聚体化结构域的 S1 位点通过 Furin-like 蛋白质酶进行切割，产生两个非共价连接的蛋白质片段。接下来，在该蛋白质被转运到细胞膜之前，在高尔基体中由 Fringe 进行糖基化。然后，Notch 受体和 Notch 配体在相邻细胞上结合，通过 Neuralized 和 Mindbomb（MIB）的泛素化引发内吞作用生成力，这个力能够展开 NRR 结构域，允许 ADAM 家族金属蛋白酶 10 在其 S2 位点进行切割。接着，Notch 受体的剩余部分在 S3 处被 γ-分泌酶切割，释放 NICD。

在 ADAM 蛋白质在 S2 处切割 Notch 时，产生的膜锚定中间形式称为 Notch外切（NEXT），是 γ-分泌酶的底物。然后，NICD 转移到细胞核，形成 Notch 转录激活复合物（NTC），该复合物由哺乳动物中的 DNA 结合蛋白 RBP-Jκ、果蝇中的披毛抑制蛋白Su(H)、线虫中的 LAG-1 和共激活蛋白 MAML 组成，NICD 可以通过 RAM 结构域与 DNA 结合蛋白 RBP-Jκ 相互作用。

与典型途径不同，非典型信号通路不依赖于受体-配体结合，而是利用了内吞的受体，这些受体要么更新到细胞膜，要么在溶酶体中降解。此外，Notch还可以在细胞质/细胞核水平激活，以调节靶基因的转录。Notch信号通路及其下游的激活强度受到受体和配体的分布和数量的敏感调控。