面对细胞治疗成本高、产量小，国际制药巨头解决该挑战的策略

自1986年，免疫细胞治疗泰斗、美国国家癌症研究所（NCI）的Steven Rosenberg首次提出基因工程改造T细胞技术以来，免疫细胞治疗产品经历了30余年的发展历程，CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK等多种类型的细胞疗法呈现一派百花齐放的态势，并已应用到了广泛的肿瘤以及免疫领域。

不过，细胞治疗产品的特征与传统药品有显著区别，例如：起始原材料来源多样（如自体来源、同种异体来源等）；制备工艺复杂（如细胞筛选和纯化、抗原孵育、体外活化、基因修饰或编辑等）；自体来源的产品高度个体化，生产规模有限、质量研究和质量控制难度较大等。

▲ 诺华Kymriah的制备过程（图片来源：Molecular Therapy）

鉴于这些特征，免疫细胞治疗产品面临着规模化生产难、成本高等挑战。以CAR-T为例，最早上市的CAR-T细胞产品至今已经三年有余，在其产业化和商业化探索过程中，业界也已经逐渐清晰的认识到，符合临床和商业规范的CAR-T细胞大规模生产制造，仍然存在诸多难点，使得其目前的患者普及率并不高。

CAR-T目前高昂的治疗费用也是大家关注的焦点之一。对于个体化治疗手段，治疗费用不仅包括生产成本，因样本个体差异而带来的质量控制成本也构成了治疗费用的压力。

▲ CAR-T产品Kymriah与Yescarta的定价（数据来源：星耀研究院）

虽然目前“通用”CAR-T的发展也很迅猛，但是，自体CAR-T依然是主流，疗效往往也是自体CAR-T更好。因此，从提升生产工艺和质量控制方面，来克服免疫细胞治疗产品的挑战，是目前的主要趋势。

解决成本高、产量小的问题，大致可以通过两方面实现，一是提高工艺效率和稳定性，二是降低生产过程中的失败率。

对于前者来说，使用模块化生产体系能够提升生产效率，除此之外，使用创新性的产品和解决方案能够提升质粒和病毒载体的得率。对于后者来说，企业可以更多地采用封闭式生产体系，以及新型、快速的检测方法来提升产品过程质量控制以降低生产失败率。

在过去，免疫细胞生产常常以传统人工为主，然而传统的人工操作不仅效率低，还难以保证稳定性；并且开放式生产带来的占地面积大、污染风险、产品一致性差异、耗时长且细胞损耗大等问题，也都极大地限制了产品的制备成功率和最终使用。

随着技术的发展，现在，模块化、封闭式的制造体系已成为行业的发展趋势，其具有提高生产力和安全性的优势。最先拥有商业化CAR-T产品的两家公司，诺华和吉利德/Kite，都经历了从手动到自动化、封闭式的工艺转变，布局先进的细胞疗法制造设施网络提高竞争力的同时，减少了产品制造的周转时间利于患者获得及时治疗。

在国家食品药品监督管理局制定的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》文件中，也建议尽量采用封闭或半封闭的制备工艺，以减少污染和交叉污染的风险。封闭式制造系统的使用，还能减少对ISO标准洁净室的需求，降低洁净室的空间成本。结合数字化连接，这些系统能够实现可重复、可跟踪和符合GMP的生产流程。

而模块化设计则提高了仪器的效率和实用性，可以为每个过程步骤选择或设计最适合的程序来优化整个制造过程。例如，细胞扩增等耗时的过程可以与缓冲液更换和细胞浓缩之类的快速过程分开，从而将设施和固定设备的投资减少多达70％。

最后，这些系统还能够有助于避免工艺开发延迟，因为它们从研究到工艺开发和商业制造都使用相同的系统，这将有助于避免与系统变更相关的工艺延迟。

作为个体化治疗的典型代表，CAR-T工艺的稳定性体现于过程控制稳定和严格的质量控制体系。除了尽可能使用封闭式自动化的工艺体系来加强工艺的稳定性外，还可以使用高质量、高批次稳定性的原材料用于生产；严格把控质粒，病毒载体生产工艺和质量标准；对转染、细胞扩增的工艺进行验证；对回输前的细胞进行系统性质控等。

➤ 免疫细胞疗法原材料的选择

原材料是指其生产过程中所用的所有生物原材料和化学原材料。以CAR-T细胞产品为例，这类产品的原材料包括培养基、PBMC分离试剂、T细胞分选试剂、激活剂、细胞因子（如IL-2、IL-7及IL-15）、血清或血清替代物等。

根据相关指导原则，安全性、必要性和合理性，是选择细胞治疗原材料和辅料时需要主要考虑的方面。安全性包括评估原材料或辅料的毒性、可能导致细胞突变或存在致敏可能性的非预期影响等；必要性方面，对于一些高风险的原材料或辅料，可开展工艺去除效果验证或寻找其它替代物或替代来源；除此以外，合理性方面还需要考虑：原材料的目的、功能、作用机制，以及在拟定患者人群中的使用等。

总的来说，细胞治疗市场仍面临着多重的风险，原材料的选择主要考虑高质量、稳定供货、安全、法律支持、无缝转换及商业化用途。

➤ 细胞治疗产品的鉴别

细胞治疗产品的鉴别，即细胞的溯源，是这类产品质量控制与放行检验非常重要的一部分。就自体细胞产品而言，鉴别旨在保证患者使用的是来自自身的细胞。例如，诺华的CD19 CAR-T产品Kymriah，同时通过qPCR检测质粒拷贝数（VCN）和流式细胞术检测CAR表达来鉴别表达CAR的自身T细胞。

▲ 诺华Kymriah关键的质控属性（图片来源：Molecular Therapy）

➤ 生产过程的控制

细胞本身具备体内生存、自主增殖或/和分化的能力，且制备过程可能涉及到病毒转染、外源物质的引进、长时间培养等因素。因此，免疫细胞治疗产品的生产过程控制，包括生产工艺参数和过程控制指标，也具有一定的特殊性。

例如，细胞在体外进行基因修饰/改造时，需要关注基因物质的转导效率、基因进入细胞后的整合情况、细胞的表型和基因型、目的基因的遗传稳定性、转导用基因物质的残留量、病毒复制能力等；细胞在体外进行诱导分化时，需要关注细胞的分化情况、细胞生长特性（如恶性转化等）、细胞的表型和/或基因型、诱导物质的残留情况等。

细胞治疗项目正在从研发到临床试验再到商业批准的过程中迅速发展。然而将研发成果推向市场是一项艰巨的工作，面临着法规监管、工艺放大、稳定性和一致性、风险控制等诸多方面的挑战。

为了满足临床和最终商业化规模生产细胞的需求，一方面，高质量的GMP级细胞治疗原材料和充足的文档支持至关重要，可以最大程度地降低风险，减轻质量控制系统的负担并满足监管要求；另一方面，尽早建立一个稳健，可重复和可持续的工艺，可以帮助加速开发并避免与生产变更相关的延误。
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