2024-04-18 11:16:06, 莲莲看 北京青莲百奥生物科技有限公司
糖基化是常见的蛋白质翻译后修饰之一,多数分泌蛋白与细胞表面蛋白均为糖蛋白[1]。蛋白质糖基化修饰指在糖基转移酶的催化下,糖链与蛋白质氨基酸侧链上的活性基团发生反应,从而使糖链通过糖苷键连接到蛋白质上的过程。糖链的组成及连接方式变化多样,导致了糖蛋白的高度结构异质性[2],指导糖蛋白在众多生物学过程中发挥作用。2024年4月12日,国家自然科学基金委发布了《破译生命的糖质密码重大研究计划2024年度项目指南》,提示了糖基化在生命科学研究领域的重要性。
糖基化的高度结构异质性[2]
糖基化的分类
根据连接糖链与蛋白质的糖苷键不同,蛋白质的糖基化可分为N-连接的糖基化和O-连接的糖基化。
N-连接的糖基化是最常见的糖基化修饰类型,其糖链与蛋白质天冬酰胺(N)的自由氨基(-NH2)连接,形成N-糖苷键。N-聚糖最初在内质网中生成,并在寡糖基转移酶(OST)复合体的催化下被转移到新生的多肽链上,指导蛋白质的折叠。而后,N-聚糖在高尔基体中通过非模板驱动的一系列竞争性酶促反应分解与重建,并被运输到细胞表面发挥功能。
N-糖蛋白的合成与功能[3]
N-糖基化具有两个特点
位点特异性。N-糖基化仅在特定的氨基酸基序N-X-S/T(N,天冬氨酸;X,除脯氨酸外的任何氨基酸;S/T,丝氨酸/苏氨酸)上发生。
核心五糖结构。N-糖链具有由2个N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)残基连接3个甘露糖组成的核心五糖结构。这种核心结构可以进一步扩展,产生高甘露糖型、杂化型和复合型三种不同的N-糖链类型。
三种N-糖蛋白结构[3]
O-连接的糖基化中,糖链与蛋白质丝氨酸/苏氨酸(S/T)的侧链羟基(-OH)连接,形成O-糖苷键。O-糖基化由多种的糖基转移酶催化,每步反应为糖链加上一个单糖。最常见的O-糖基化起始于N-乙酰半乳糖胺(GalNAc),被称为黏蛋白型(mucin)O-糖基化或O-GalNAc糖基化,已知的O-GalNAc聚糖核心结构有8种。O-GlcNAc糖基化是一种特殊的O-糖基化,发生在细胞核或细胞质中,仅在蛋白质上添加—个N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)。这两种O-糖基化由于其在生命活动中的重要作用,是O-糖基化中的研究热点。
O-聚糖的一般结构[4]
与N-聚糖相比,O-聚糖没有位点特异性与保守的核心结构,其结构分析具有更大挑战。青莲百奥提供完整N-糖肽、完整O-糖肽及O-GlcNAc糖基化分析蛋白质组学检测产品,尤其针对O-糖基化分析痛点,依托自建的国内最全可释放糖型数据库,提供不限制糖型的全面且准确的糖链解析,助力蛋白质糖基化深入研究。
糖基化的生物学意义
蛋白质的糖基化有三大功能:
一些糖链结构具有独特的物理性质,在蛋白质的折叠和质量控制等过程中发挥作用;
糖链的不同能够影响蛋白质的构象与性质,导致蛋白质生物学功能变化,例如指导蛋白质受体二聚化;
一些糖链是凝集素的配体。
基于此,糖基化能够影响蛋白质的折叠、稳定性和运输,并使蛋白质的功能得到极大的拓展,从而参与细胞内/间的信号转导、细胞识别、细胞粘附、免疫调控、细胞分裂、分化等重要生物学过程[1,2]。
糖基化指导蛋白质参与多种生物学途径[5]
糖基化与癌症研究
异常的蛋白质糖基化是癌症的标志性特征之一。癌症中的异常糖基化通常表现为N-聚糖分支增加、糖链合成不完全、新糖链表达等。
N-聚糖的分支程度可以影响生长因子受体的活性和信号传导,从而改变细胞的增殖与存活。糖链合成不完全常发生在早期癌症中,如唾液酰化Tn(STn)的糖链合成不完全是诊断早期癌变与判断患者不良预后的重要指标。新糖链表达能够介导癌细胞与内皮细胞之间的粘附,并与免疫细胞发生相互作用,促进癌细胞的转移与免疫逃逸。
异常糖基化蛋白在肿瘤转移中的作用[3]
异常糖基化影响结直肠腺瘤向癌症转化,可在组织及血清水平被测量[1]
糖基化与疾病生物标志物发现
蛋白质的糖基化是生物标志物发现的重要研究领域。血清中的糖蛋白常被用作生物标志物,指导癌症等疾病的鉴别诊断、预后评估和疗效评估。除此之外,如肝癌诊断金标准甲胎蛋白(AFP)、前列腺癌诊断金标准前列腺特异性抗原(PSA)等多数FDA批准的癌症蛋白质生物标志物,其特定糖基化形式都显示出更高的诊断性能。
常见糖蛋白肿瘤标志物[1]
结语
蛋白质的糖基化参与生命活动与疾病发生中的多种关键途径,被视为诊断性生物标志物和治疗应用的新靶点,对细胞中蛋白质糖基化的类型、位点、含量变化开展全面、深入研究具有重大的科研与临床转化价值。青莲百奥依托高分辨率和高灵敏度的质谱仪等设备,基于自建的国内最全可释放糖型数据库,支持针对多种类型样本的完整N-糖肽、完整O-糖肽及O-GlcNAc糖基化分析,并提供详实的生物信息学分析报告,助力科研工作的开展与成果转化。
参考文献
[1] He K, Baniasad M, Kwon H, et al. Decoding the glycoproteome: a new frontier for biomarker discovery in cancer [J]. Journal of Hematology & Oncology, 2024, 17(1).
[2] Ruhaak L R, Xu G, Li Q, et al. Mass Spectrometry Approaches to Glycomic and Glycoproteomic Analyses [J]. Chemical Reviews, 2018, 118(17): 7886-930.
[3] Bangarh R, Khatana C, Kaur S, et al. Aberrant protein glycosylation: Implications on diagnosis and Immunotherapy [J]. Biotechnology Advances, 2023, 66.
[4] Shivatare S S, Shivatare V S, Wong C-H. Glycoconjugates: Synthesis, Functional Studies, and Therapeutic Developments [J]. Chemical Reviews, 2022, 122(20): 15603-71.
[5] Schjoldager K T, Narimatsu Y, Joshi H J, et al. Global view of human protein glycosylation pathways and functions [J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020, 21(12): 729-49.
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