访谈-东京大学-小林修教授（下）

问题8

我们与EYELA长期合作，EYELA也一直给我们提供用于浓缩溶剂的旋转蒸发仪和冷却水循环设备。有机合成实验方法探索和设备开发一直是齐头并进的，为了帮助实现高效的实验，EYELA开发了有机合成装置（ChemiStation）和低温恒温水槽PSL系列。

均相催化剂，其在溶解状态下工作，被称为“均相体系”。另一种是不溶解的多相催化剂，典型的例子就是固体催化剂，催化剂和反应底物分别为固体和液体，为“非均相体系”。均相催化剂溶解在溶剂中，很难回收；也经常作为废弃物，而这个废弃物也可能引起过很大的问题。另一方面，多相催化剂不会溶解，如果回收顺利的话可以再次使用。理论上没有废弃物，可以继续套用。多相催化剂对环境很友好，但到目前为止，在有机合成化学中，对均相催化剂进行了各种各样的研究，但对多相催化剂（固定催化剂）的研究相比没有这么快。因此，我们决定开发性能优异的多相催化剂（固定催化剂）。

问题9

我们研发了一种优异的多相催化剂，并开发了一种组合化学合成方法，用它来合成多种化合物。当时我们向EYELA咨询了适合这种方法的设备，他们开发了我们想要的设备。一般来说，合成通常采用间歇法进行，其中试剂A、B、C在烧瓶中溶解并反应，结束后进行各种处理，再用旋转蒸发仪对溶剂进行浓缩。这样的话，合成大量化合物需要花费很大的功夫。相比之下，我们用组合化学的方法将试剂A、B、C放在固体催化剂作用中反应，反应结束后进行过滤。多相催化剂不会溶解，只需过滤即可轻松去除。只要反应顺利，滤液中应该只有产物和溶剂，剩下的只要除去溶剂就可以得到产物。与传统的使用烧瓶的方法，省去很多工夫。在实际的装置中，将固体催化剂放入96孔微孔板中，在其中加入反应底物，机械混合后再进行过滤，剩下的除去滤液溶剂，即可轻松制备96个化合物。此外，剩余的固体催化剂可以重复使用，极其高效而且环保。EYELA 很快对我们的想法做出了回应。当时的负责人召集了公司内部各部门的专家组成团队，很快就研发出了多样品液固合成装置。

问题10

绿色流动化学合成法并不是突然出现的。想用绿色流动化学合成法进行有机合成，是与以水为溶剂的有机化学相连的。以水为溶剂的有机化学研究被誉为绿色化学，当前公众的环保意识也日益增强。事实上，流动合成法也是一种环保的合成方法，不会产生不必要的浪费。

流动化学法本身并不新鲜，它在石油化学中已经使用了很长时间。然而，99%以上的精细化学品（包括药品）的合成都是采用间歇（半间歇）方法合成的。为什么有机合成不能用环保的流动合成法？石油化学和有机合成中，目标化合物不同。有机合成合成结构更复杂的化合物，但石油化学的流动法不适用于这些。有机合成需要有机合成的流动法。但是到目前为止，这方面的研究还不足。现在，有机合成的流动法研究极其重要，我们也在努力开展这方面的研究。现在多数情况下使用有机溶剂，但希望将来能开发出一种使用水作为溶剂的流动合成方法。

问题11

流动合成法有几种反应形式，我们关注的是Type ４非均相催化剂的流程反应。在该流动合成法中，将多相催化剂填充到反应柱中，并且待反应的底物流过其中。如果反应顺利进行，则从反应柱出口得到产物，同时催化剂和产物分离。需要的是非常有效的反应，这里需要高效的多相催化剂。

问题12

在继续研究固体催化剂时，将刚才所说的多相催化剂的固体放入烧瓶中，与原料混合搅拌，就可以生成产物。我们知道，如果过滤后提取产物，我们就可以再次使用固体催化剂。将该方法稍微改变，将固体催化剂填充到反应柱，并让原料通过。这就是流动合成法，由于合成是连续进行的，因此仅通过流动就可以获得很大的量的产物。传统的间歇方法只能取得50mg或100mg的物质，但使原料流动并通过固体催化剂，就可以得到50 g或100 g，这是千倍以上的效果。由于固体催化剂可以直接使用，所以可使用同样的方法不断获取产物。我被这个压倒性的力量所吸引，成为我研究流动合成法的契机。工艺流程上的高效催化剂是必不可少的。

问题13

之前提到的流动合成法本身并不新鲜，在石油化学领域已经很普通了，以前我在药学院的时候，我有机会使用一个非常小的反应器（称为微反应器）进行有机合成。在这里，由于反应器太小，不能采用间歇法，所以只能用流动合成法。在有机化学方面，100多年来，使用烧瓶的间歇法进行合成是理所当然的，但使用微反应器进行流动有机合成后，有很多优点。我们能够完成传统批处理方法无法完成的事情，并能够在科学杂志《Science》上发表论文。另外，我还从经济产业省得到了研究预算，这让我想到以烧瓶和分液漏斗为标准的有机合成实验室的格局可能会发生巨大变化。

事实上，在实验室里，我和十多名学生和研究人员一起尝试过使用流动法进行有机合成，但事情并没有我希望的那么顺利。在微反应器中，通道宽度很窄，约为100微米，但当基质通过其中进行反应时，它很快就会被堵塞。在有机合成反应中，即使混合物看似溶解，但出现沉淀是很常见的，但在烧瓶等中，反应实际上是在搅拌下进行的，因此即使出现沉淀，它们也会很快溶解，所以不会成为大问题。但是，在细的100至200微米的流路内没有搅拌，所以一旦出现沉淀，就会马上凝固。微反应器的反应相当难设置，实验室的学生和研究人员花了两到三天的时间来准备，当他们早上打开它到最终收集数据时，有时微通道瞬间就凝固了。这样的话，投入的两三天的准备也会付诸东流。这样的事情频繁发生。

我们还发现，除了沉淀之外，微反应器还存在另一个问题。在微反应器中，每小时产生的产物量由反应器的尺寸和流速决定。根据条件的不同，每个微反应器每天可能只能获取约1mg产物。理论上来说，要增加量，可以排列多个反应器，比如排列100个反应器就可以得到100mg，排列1000个反应器就可以得到1g，等等。另一方面，当使用间歇法增加烧瓶的规模时，通常不会达到这种效果。如果突然将体积从30ml增加到30L，搅拌效率可能会不一样，或者热量可能无法传递，所以需要进一步研究。然而，如果微反应器成功，只需要排列同样的东西，就可以进行大规模合成。但如果一套售价10万日元，那么制作1000件、10000件装备就需要巨额资金，在经济上并不划算。

如果堵塞问题解决不了，无法实现量产，改变有机合成实验室的面貌将是一个遥不可及的梦想，所以我们暂时退出了。

问题14

首先需要改进的是，将反应流路换成内径1cm左右的反应柱，而不是100微米左右的窄环，并在其中填充了不均相催化剂。将原料流到该反应柱中进行反应，但最初担心仅使原料流过，会导致催化剂与原料的接触时间太短，无法充分反应。但是，实际尝试后发现，如果使用高效催化剂，可以充分反应。

因此，接下来我考虑的是，能否将流动反应彼此连接起来做出完整流程。在实际的药品生产中起始合成从容易获得的原料开始，需要几个步骤到几十个步骤。基本上采用间歇法进行，每一步都会进行反应，结束后进行后处理、纯化等，然后进入下一步。在反应物中，除了目标产物以外，还混入了副产物、未反应的原料、过量的反应物、催化剂等，因此除非提取目标产物，否则下一步反应将无法进行。事实上，该反应的后处理和纯化步骤费时费力，而且还产生大量废物。但是，使用了填充有非均相催化剂反应柱的流动合成法，仅产生目标产物，因此可以跳过后续处理和纯化的步骤。因此，我考虑的是，能否将一个流动反应直接连接到下一个流动反应，也就是说，能否将流动反应彼此连接起来。

“连续流动反应”说起来容易，但当时有机合成用的流动反应本身就是创新的，所以除了催化剂和反应的开发之外，还需要从理化到装置上下各种各样的功夫。因此，我就拜托了EYELA，他们安排了优秀的员工到实验室，和我研究室的学生和研究员建立了联合研究体系。EYELA的员工作为研究员驻扎在我东京大学实验室的三年，我们通过反复试验研究了连续流动反应的问题，并提出了各种想法。东京大学实验室的学生和研究人员也一直在进行固体催化剂和反应的研究，他们使用连接了4根固体催化剂柱的流动合成装置合成了抗炎药－咯利普兰。这一成果刊登在2015年科学杂志『Nature』上。该消息也很快被日本经济新闻报道，标题为“桌上制作医药品”，该新闻成为数小时内访问量最高的新闻，在社会上也引起了巨大的反响。

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问题16