Advanced Science | 贾伟教授团队再解密阿尔茨海默病代谢进展的性别差异

2023-12-22 19:33:55, 麦特绘谱麦特绘谱生物科技(上海)有限公司

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又被称为老年痴呆，是一种最常见的神经退行性疾病。尽管针对AD的临床、机制和药物研究已有数十年，但AD的发病机制尚无定论，目前临床上缺乏有效治疗手段，患者人群巨大，起病隐匿，进行性发展，已形成严重的社会和经济负担。

近日，麦特绘谱创始人、上海交通大学医学院附属第六人民医院贾伟教授、陈天璐教授团队与国内外多个科研团队合作，绘制了阿尔茨海默（AD）人群血清胆汁酸谱的动态变化轨迹，发现男性比女性变化的更早且更显著，证实胆汁酸对预测疾病进展有积极作用。研究成果已在线发表于Advanced Science杂志。

千人十年随访大数据 ✦

解密AD代谢进展男女有别

此前流行病学调查显示，AD患者中，男性和女性数量差别成倍。贾伟、陈天璐团队早年曾报道血清胆汁酸谱男女有别，并陆续对各种人群的胆汁酸谱进行了广泛研究（详见推荐阅读）。研究团队推测，AD胆汁酸谱的进展模式同样男女有别。

因此，由贾伟教授牵头，联合美国杜克大学、哈佛大学、德国生物信息和系统生物学研究所以及深圳绘云生物科技有限公司等十余个团队，对AD领域著名的ADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）队列十余年的随访样本（n=1180, 6-120月随访）进行了血清胆汁酸谱的定量分析，绘制了胆汁酸水平随着疾病阶段变化的轨迹。

图1. 研究流程

研究发现胆汁酸和AD的其他病理指标一样，与疾病进程关联紧密，而男性的变化比女性要早，幅度更大。进一步，团队分别筛选出在男性、女性和全人群中与疾病严重程度相关的胆汁酸特征；相关分析也发现，胆汁酸与临床指标（量表评分和病理指标）的相关性在男性中更强。

图2. 胆汁酸谱以性别依赖的方式与临床分期相关

图3. 胆汁酸谱以性别依赖的方式与临床指标相关

另外，研究团队还对疾病阶段有进展的患者（n=660）进行了深入分析，将疾病进展全过程分为3个阶段，11个时间节点，分别针对男性和女性，逐步筛选出每个阶段和全过程中有显著变化的胆汁酸特征，绘制了他们的变化轨迹。结果发现，疾病早期，与女性相比，男性的变化较早且幅度更大；而在病程的中后期，男性胆汁酸谱变化趋缓，而女性变化幅度快速增大。其中女性变化的滞后性在初级游离型胆汁酸CA上表现最突出。

图4. 胆汁酸谱以性别依赖的方式与AD进展相关

胆汁酸助力AD诊断和进展预测✦

在基本的年龄、BMI、教育年数和APOE-4基因型基础上，增加若干血清胆汁酸特征后，15个AD相关的诊断和预测模型的AUC都得到了提高。对于男性，诊断认知正常和AD的AUC从0.78提高到了0.91。对于女性，该诊断模型的AUC从0.76提高到了0.83。

图5. 胆汁酸特征提高了临床标志物的诊断预测的性能

本研究采用了两种方式验证结果的可靠性：1）将基线和随访样本混合（n=4219），增加了样本量和检验的power；2）基于做过病理诊断的部分样本（n=578），联合采用临床诊断和病理指标进行疾病阶段的划分。

深耕胆汁酸与AD十载 ✦

从生物标志物、机制到临床研究

作为阿尔茨海默病代谢组学协会（Alzheimer Disease Metabolomics Consortium , ADMC）的核心成员，早在2013年，贾伟教授研究团队就与美国的杜克大学、夏威夷大学、加州大学旧金山分校、哥伦比亚大学、印第安纳大学、宾夕法尼亚大学，德国的环境健康研究中心和糖尿病研究中心，荷兰的莱顿大学和鹿特丹大学等二十余个科研团队合作，基于大规模多中心队列、全球领先的代谢组学和神经影像平台，于2018年率先在阿尔茨海默病领域的权威杂志Alzheimer''s & Dementia（IF=17~22, 2019~2022）发表了胆汁酸类代谢产物在认知正常、轻度认知障碍和阿尔茨海默病人群中有差异，若干结合型胆汁酸与AD的病理指标和神经影像学指标紧密关联的突破性成果。（链接：胆汁酸或将成为阿尔茨海默病新的生物标志物）

2019年，贾伟教授又与美国杜克大学Rima Kaddurah-Daouk教授在Medicinal Research Reviews上发表专家论述，提出肠道菌群-胆汁酸-脑轴，尤其是胆固醇和胆汁酸代谢在AD的发生发展中起到了重要作用，而肠道菌群可能通过影响中枢与外周的胆汁酸、胆固醇的代谢，参与AD的发生发展。

结合多项阿尔茨海默病大队列国际合作研究成果，贾伟教授研究团队提出胆汁酸或可作为生物标志物来辅助诊断或预测阿尔茨海默病等神经系统疾病，该创新方法已于2021年申请了专利（US 2021/0293794 A1）。

而这一次，贾伟教授科研团队通过千例队列随访，全面刻画男性和女性胆汁酸谱在AD发生发展过程中不同的变化轨迹，再次证实胆汁酸特征对AD诊断和预测有辅助作用。当前，贾伟教授团队正与上海市第六人民医院老年病科合作进行一项药物治疗AD的临床研究，希望通过调控胆固醇和胆汁酸代谢缓解AD患者的认知障碍。

后续研究团队的重点将关注肠道微生物-胆汁酸-脑胆固醇轴在AD中的作用，识别并验证预防和治疗AD潜力的靶点。从生物标志物、机制探究，到功能验证、临床研究，最终要实现临床转化，这就要求每一步的的关键技术应高度精准可靠。麦特绘谱基于创始人贾伟教授研究团队二十余年在肠道菌群代谢领域的科研成果积累，开发了多个菌群宿主共代谢研究相关特色产品：Q200宏代谢、胆汁酸谱、TMAO、短链脂肪酸等靶向代谢组学技术，已助力众多科研院所、三甲医院在Cell Metabolism, Gut等国际知名期刊发表200+篇菌群代谢相关SCI文章，平均影响因子>8。

参考文献

1. MahmoudianDehkordi S, et al.Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer''s disease-An emerging role for gut microbiome. Alzheimer''s & dementia : the journal of the Alzheimer''s Association 2018, 15, 76-92.

2. Nho K, et al. Altered bile acid profile in mild cognitive impairment and Alzheimer''s disease: Relationship to neuroimaging and CSF biomarkers. Alzheimer''s & dementia : the journal of the Alzheimer''s Association 2018, 15, 232-244.

3. Jia W, Rajani C, Kaddurah-Daouk R, Li H. Expert insights: The potential role of the gut microbiome-bile acid-brain axis in the development and progression of Alzheimer''s disease and hepatic encephalopathy. Medicinal research reviews 2019, 40,1496-1507.

4. Chen T, et al. Serum bile acids improve prediction of Alzheimer’s progression in a sex-dependent manner. Advanced Science 2023.

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