NK细胞系列（二）：NK细胞的来源

2023-11-25 13:41:05

自然杀伤（NK）细胞是一种先天免疫效应细胞，主要存在于骨髓、外周血、脾脏和肝脏中，也有一些存在于淋巴结中。NK细胞最初被描述为发挥细胞溶解活性并直接杀死肿瘤或病毒感染的细胞，而无需任何特异性免疫，因此而得名。用于临床前研究和临床治疗的NK细胞来源比较广泛，如来源于外周血（PB）、脐带血(UCB）、NK细胞系和诱导多能干细胞(iPSCs)等。

外周血PB

NK细胞最易获得的来源是外周血。但外周血来源NK细胞（Peripheral blood NK cells，PB-NK）受到诸多因素限制，如高昂的成本、耗时、细胞增殖能力低和存活时间短等。在外周血中，NK细胞占白细胞总数的5-20%。根据外周血NK细胞的特征，人类NK细胞通常被分为CD56brightCD16dim/−亚群和CD56dimCD16+两大亚群。前者通常被认为不太成熟，是一种有效的细胞因子产生者，后者更成熟，细胞毒性最强。血液中的大多数NK细胞是CD56dim，而CD56bright亚群仅占循环NK细胞总数的不到15%。此外，PB-NK细胞表达多种活性受体，因此具有作为过继性CAR-NK细胞生成的良好来源的潜力。

图1：NK细胞来源

脐带血UCB

脐带血来源NK细胞 (Umbilical Cord Blood NK cells， UCB-NK) 相较于外周血NK细胞 (PB-NK) 具有显著优势。首先，脐带血NK细胞GVHD发病率更低。其次，UCB-NK细胞在细胞周期和增殖相关的基因表达上高于PB-NK细胞，这使得脐带血成为更为优越的NK细胞来源。此外，从脐带血中分离出来的造血干细胞和祖细胞 (HSPCs)在各种生长因子和细胞因子 (包括IL-2、IL-7和IL-15) 的刺激下也可以衍生为NK细胞。同样，在这些刺激因子存在的情况下，NK细胞也可以从iPSCs中衍生出来。

与PB-NK细胞不同，脐带血中的NK细胞(UCB-NK)仅占总单个核细胞(TNCs)的约5%，但其在过继免疫治疗中的独特反应性优势，提高了其作为第三方产品的潜力，具有广泛的临床可扩展性。尽管在脐带血循环中naïve NK细胞群的比例较高，但大多数UCB-NK细胞足以分化为功能成熟和活跃的效应细胞。

表1：不同来源NK细胞的差异（优劣势）

NK细胞系

NK-92细胞系作为首个获得FDA批准进行临床试验的NK细胞系，具有广泛的应用前景。该细胞系从NK/T细胞淋巴瘤患者中建立，并可在体外扩增以获得大量细胞。由于其易被转导和保持细胞毒性的特点，NK-92细胞系在细胞治疗领域中具有巨大潜力。

然而，NK-92细胞系缺乏大多数免疫球蛋白样抑制性受体（KIRs）的表达，这使得它们在某些情况下更容易被激活，从而介导细胞杀伤。但同时由于缺乏 CD16 表达，NK-92 细胞系缺乏通过 ADCC 介导细胞杀伤的能力。此外，NK-92细胞系具有肿瘤植入和致瘤性的风险，需要在患者输注前进行辐照处理，这可能导致治疗失败或疾病缓解持续时间短，从而限制了其临床应用。尽管如此，NK-92细胞系在难治性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其他实体瘤的治疗中取得了一些令人鼓舞的临床结果，一些患者甚至获得了完全缓解 (CR)。这些结果提示，NK-92细胞系可以作为一种有效的细胞治疗策略。

为了克服NK-92细胞系的限制，研究人员正在探索新型的NK细胞系和其他NK细胞产品。这些新的产品可能能够提供更有效的治疗策略，同时避免肿瘤植入和致瘤性的风险。未来，对NK细胞系和其他NK细胞产品的进一步研究和开发将为患者提供更多的治疗选择和更好的临床效果。

图2：NK细胞疗法的来源及生产

诱导多能干细胞（iPSCs）

在肿瘤免疫治疗领域，研究者们对源自诱导多能干细胞（iPSC）的NK（iPSC-NK）细胞产生了浓厚兴趣，这些细胞具有原代NK细胞或NK细胞系的优点。iPSC-NK细胞表达重要的NK细胞表面标记物，包括CD56、NKG2A、NKG2C、NKG2D和KIR，并展现出对一系列血液瘤和实体瘤的强大细胞毒性。这些细胞可以分泌颗粒酶B、IFNγ和TNFα等细胞因子来介导细胞毒性。由于iPSC-NK细胞可以提供无限、均匀且具有高细胞毒性的NK细胞产品，因此被广泛关注，并可作为标准化的“即用型”治疗手段。

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